（一）唾液腺良性腫瘤

1. SPA：SPA是一種罕見的唾液腺硬化性腫瘤。1996年，Smith等^［1］首次將其命名為硬化性多囊性腺?。╯clerosing polycystic adenosis），并認為該病變是炎癥反應性的，第4版WHO唾液腺腫瘤分類中將其歸入唾液腺非腫瘤性上皮病變^［2］。然而，硬化性多囊性腺病可存在導管上皮細胞異常增生（從輕度不典型增生到原位癌）和磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）通路［最常見的是磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）］的改變，以及部分病變具有局部復發(fā)性和惡變^［3］，均支持其符合腫瘤性的本質，因此在第5版WHO唾液腺腫瘤分類中將其明確命名為SPA^［4］。在1例由SPA、頂漿分泌型導管內癌（apocrine-type intraductal carcinoma，A-IDC）和高級別唾液腺導管癌（salivary duct carcinoma，SDC）組成的腮腺腫瘤病例中，腫瘤的3種成分均含有相同的PI3K/Akt通路突變，提示SPA可能是A-IDC和侵襲性SDC的前驅病變^［5］。

SPA較罕見，目前國際上僅報道45例^［6］。SPA發(fā)病年齡11~79歲，平均年齡約47.8歲^［5］，女性略多見，多數病例發(fā)生于大唾液腺，尤其是腮腺，其次是下頜下腺，小唾液腺亦可發(fā)生^［7］。SPA通常無包膜，但可有或多或少完整的假包膜（pseudocapsule）。SPA病變界限清楚，與周圍或鄰近未受累的腮腺實質分開。SPA典型的組織學特征是硬化性間質周圍有大小不一的腺泡及不同程度囊性變的導管（圖1）。腺泡由細胞質富含嗜酸性顆粒的細胞和比例不等的肌上皮細胞組成（圖1A，B）^［7］。正常及囊性變的導管上皮細胞具有不同的形態(tài)，包括扁平狀、顆粒狀、泡沫狀（foamy）、空泡狀（vacuolated）、黏液樣（mucous）和頂漿分泌狀（apocrine appearance）（圖1C）。SPA中的細胞成分嵌入到致密的硬化性間質中（圖1D），間質有時會形成玻璃樣變的少細胞結節(jié)或斑塊樣結構，包含或不包含上皮殘余以及空泡狀的泡沫細胞樣巨噬細胞。此外，間質也可能表現出明顯的局灶性黏液樣變性，常伴有不同程度的局灶性慢性炎細胞浸潤。

圖1 硬化性多囊性腺瘤的組織病理學特征（HE染色）  A：不同程度擴張或囊性變的導管（箭頭示）；B：殘留的腺泡細胞質含嗜酸性顆粒（箭頭示）；C：擴張或囊性變的導管上皮細胞見頂漿分泌（箭頭示）；D：上皮團周圍硬化性間質

免疫組織化學染色顯示PTEN在SPA導管和腺泡細胞核中表達缺失，但在肌上皮細胞和間質細胞中呈陽性^{［4］。}SPA的鑒別診斷包括唾液腺反應性和腫瘤性病變，如慢性硬化性唾液腺炎、多形性腺瘤（pleomorphic adenoma，PA）、SDC、黏液表皮樣癌（mucoepidermoid carcinoma，MEC）和腺泡細胞癌。沒有異型性和不典型增生的SPA常被誤診為PA。首先，SPA中較少見有PA特征的軟骨樣基質；其次，在PA中較少觀察到腺泡增生和導管上皮增生伴頂漿分泌和皮脂腺化生。慢性硬化性唾液腺炎常多見于中老年人，好發(fā)于下頜下腺，病變多呈彌漫性改變，且往往與涎石有關；此外，慢性硬化性唾液腺炎屬于IgG4相關性疾病的范疇，因此血清IgG4明顯增高也可作為輔助診斷依據之一^［8］。伴有導管上皮非典型增生的SPA易被誤診為SDC，但SDC以細胞多形性、核分裂象和侵襲性生長為特征。伴有鱗狀上皮化生的SPA可能與MEC相混淆。SPA中腺泡細胞的顯著增生與腺泡細胞癌相似。

Hernandez-Prera等^［9］關于SPA家族遺傳易感性的研究表明，SPA可能與多發(fā)性錯構瘤綜合征［又稱考登綜合征（Cowden syndrome）］有關。Manojlovi?等^［10］報道了2例發(fā)生于同父同母兩姐妹（33和7歲）的SPA病例，提示SPA可能存在家族遺傳易感性。此外，隨著腫瘤基因測序臨床應用的增加，檢測與家族性惡性腫瘤易感綜合征相關的突變已成為常見的臨床問題^［11］。為此，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network）遺傳/家族高風險評估指南（Guidelines for Genetic/Familial High-Risk Assessment）建議，如果檢測到腫瘤中存在PTEN突變，則可依據個人和家族病史考慮是否進行PTEN突變的胚系檢測^［12］。

2. 角化囊性瘤：角化囊性瘤是一種良性唾液腺腫瘤，1999年，Seifert等^［13］首次報道為“迷芽瘤”（choristoma）。2001年，Nagao等^［14］將其命名為“角化囊性瘤（keratocystoma）”。角化囊性瘤較罕見，英文文獻中報道少于10例^{［13, 14, 15, 16］}，發(fā)病年齡從8~49歲不等，國內尚罕見文獻報道。角化囊性瘤具有特征性組織學表現，以多囊為特征，內襯復層鱗狀上皮，含有角化層和局灶性上皮島，通常無顆粒細胞層^［14］。診斷標準包括多囊結構、無顆粒層的復層鱗狀上皮襯里以及邊界清晰的實性鱗狀上皮島。所有病例均發(fā)生于腮腺，表現為間質導管上皮鱗狀化生，并逐漸轉化為實性巢。腫瘤內無壞死、無侵襲性生長和細胞異型性等惡性指征，且不發(fā)生轉移。角化囊性瘤需與含有鱗狀細胞和囊性結構的幾種腫瘤以及瘤樣病變進行鑒別診斷，包括原發(fā)和轉移性鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）、MEC、化生性腺淋巴瘤（Warthin′s tumor）、表皮樣囊腫、淋巴上皮囊腫和壞死性唾液腺化生^［17］。其中最重要的鑒別診斷是高分化SCC，SCC常累及面神經，并有實性巢和囊性變；而角化囊性瘤的Ki-67指數低，細胞學形態(tài)呈良性，且患者的臨床病程短，均證實其屬于唾液腺良性腫瘤。黏液細胞的缺乏和廣泛的角化有助于區(qū)分角化囊性瘤和MEC。牙源性鱗狀細胞瘤（squamous odontogenic tumor）或牙源性角化囊腫中也可有多個分化良好的鱗狀細胞巢和囊性變，但在角化囊性瘤中，導管逐漸轉變?yōu)閷嵭憎[狀上皮巢，能明確排除角化囊性瘤與牙源性腫瘤的關系。此外，角化囊性瘤的囊內襯上皮缺乏顆粒層，是與良性病變如表皮樣囊腫或毛發(fā)腺瘤（trichoadenoma）鑒別的主要特征。角化囊性瘤的確切發(fā)病機制尚不清楚，但p63和p53的過度表達提示其腫瘤細胞增殖^［18］。

3. 閏管腺瘤：閏管腺瘤是一種罕見的良性雙層導管增生性病變，主要發(fā)生于腮腺，女性略多見，呈單灶性（85%）或多灶性^{［19, 20］}。閏管腺瘤與閏管增生（intercalated duct hyperplasia）同屬于閏管病變的一部分^{［20, 21］}，具有正常閏管的細胞學和免疫學特征^［20］。盡管大多數閏管病變小于1 cm，常常在其他病變的切除中偶然發(fā)現，但閏管腺瘤的大小可以直接引起臨床注意。閏管增生和閏管腺瘤均表現為小導管的增生，伴有嗜酸性或雙嗜性的細胞質和小而淡染的細胞核（圖2A，B）。雖然用肌上皮細胞標志物的免疫組織化學染色可以顯示肌上皮細胞的存在，但在常規(guī)HE染色中并不明顯。大多數病例的導管細胞呈CK7和S-100彌漫性染色（圖2C），溶菌酶和雌激素受體局灶性染色^［20］。SOX10是腺泡細胞和閏管細胞的特異性標志物^［22］，因此在閏管腺瘤中SOX10彌漫陽性（圖2D），提示了閏管腺瘤的組織起源，與Kusafuka等^［23］報道一致。在閏管病變與低度惡性唾液腺腫瘤（如基底細胞腺癌或上皮-肌上皮癌）的雜交瘤病例中，閏管病變與這些唾液腺腫瘤具有幾個相同的形態(tài)和免疫組織化學特征，提示閏管病變可能是這些腫瘤的前驅病變^{［20，24］}。閏管腺瘤和閏管增生的區(qū)別在于，閏管增生表現為無包膜的不規(guī)則病灶，偶見腺泡細胞；閏管腺瘤則表現為離散的、部分或完全包膜的結節(jié)狀腫瘤，該腫瘤區(qū)別于唾液腺實質原有的小葉結構，且不混雜天然的腺泡細胞^{［21，25］}。除了閏管增生和閏管腺瘤，還存在閏管增生和閏管腺瘤的混合性病變，既有包膜成分，也有不規(guī)則病灶，偶爾含有腺泡細胞（包膜內的閏管腺瘤成分中完全缺乏腺泡細胞）^［21］。對混合性病變的診斷是一種挑戰(zhàn)，閏管增生成分的不規(guī)則邊緣可能被錯誤地解釋為由較大的閏管腺瘤引起的侵襲性病灶；而腺泡細胞可能被誤認為是基底細胞腺瘤的實質浸潤，即低級別基底細胞腺癌。因此，對正確認識混合性病變及其細胞學上的良性特征，可幫助病理醫(yī)師避免診斷錯誤。

圖2 閏管腺瘤的HE染色及免疫組織化學染色特征　A：HE染色，小導管增生，表現為單層腺上皮細胞的增生；B~D為免疫組化染色，B：p63，部分腫瘤細胞陽性，提示存在基底細胞；C：S-100，部分腫瘤細胞胞核陽性；D：SOX10，腫瘤細胞胞核陽性，提示腫瘤細胞的閏管組織起源

閏管腺瘤需與多種良惡性腫瘤進行鑒別診斷，其中良性腫瘤包括基底細胞腺瘤和富于細胞的PA，惡性腫瘤包括基底細胞腺癌和腺樣囊性癌（管狀型）。異染性纖維間質的缺乏和梭形或漿細胞樣肌上皮細胞的缺失可排除富于細胞的PA的診斷；腺樣囊性癌可見大的異染的基質小球和角狀的深染細胞核，而閏管腺瘤中則不存在。因此閏管腺瘤主要與基底細胞腺瘤進行鑒別診斷，基底細胞腺瘤體積往往較大（最大徑>10 mm），表現為明顯的雙層結構及梭形細胞間質，間質中梭形細胞S-100強陽性，而腫瘤細胞中S-100陽性較弱且呈斑片狀^［20］。

4. 紋管腺瘤：紋管腺瘤是一種罕見的良性唾液腺腫瘤，發(fā)病年齡為5~80歲，包膜完整，病灶局限，可發(fā)生于大小唾液腺中^［26］。紋管腺瘤由單層細胞排列的導管組成，細胞學外觀類似正常的紋管。1996年，Dardick^［27］首次報道4例表現為單層導管腫瘤的病例，并將其稱為導管腺瘤（ductal adenoma），以此區(qū)分于雙層導管腺瘤，但這4例僅在形態(tài)學上表現為單層導管腺瘤，未進行免疫組化評估。Zarbo等^［28］隨后使用了更廣泛的肌上皮標志物，研究了另外4例稱之為“管狀腺瘤”（tubular adenomas）的病例，發(fā)現雙層導管腺瘤和看似單層導管腺瘤的導管周圍均有一層連續(xù)的肌上皮細胞層，因此質疑Dardick提出的單層導管腺瘤概念^［27］。Weinreb等^［29］對6例先前稱為導管腺瘤（包括Dardick的2例在內）的病例進行研究，發(fā)現單層導管腺瘤的形態(tài)和免疫組織化學特征似乎提示紋管分化，因此將其稱之為紋管腺瘤。Skálová等^［5］對已確診為SPA的36例患者進行分析，結果發(fā)現，SPA女性較多見，發(fā)病年齡為11~79歲，平均47.8歲，所有腫瘤均起源于腮腺。與閏管腺瘤不同，紋管腺瘤不含肌上皮細胞或基底細胞，腫瘤呈實性，由排列緊密的導管組成，間質很少或沒有間質。一些導管呈囊性擴張，導管直徑最大可達0.1 cm。導管細胞淡染，細胞質呈嗜酸性，基底面細胞膜內折形成類似于正常紋管中的縱行條紋。免疫組化染色顯示S-100、CK7和CK5/6呈陽性，平滑肌肌動蛋白呈陰性，p63較特殊，可表現為孤立的p63單個或簇狀細胞陽性，但也可見p63陰性。腫瘤偶爾可顯示核溝和核內假包涵體，類似于乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma）的核特征^［30］。考慮到紋管腺瘤的嗜酸性細胞質和導管結構，其鑒別診斷包括嗜酸細胞腺瘤（oncocytoma）、閏管腺瘤、基底細胞腺瘤和小管狀腺瘤（canalicular adenoma）。紋管腺瘤與基底細胞腺瘤的區(qū)別在于紋管腺瘤缺乏雙層導管結構、嗜堿性細胞質和基底膜樣結構。小管狀腺瘤在小唾液腺中更常見，細胞呈特征性的串珠狀排列，構成網狀細胞條索，并且有更豐富的基質^［31］。與紋管腺瘤相比，嗜酸細胞腺瘤的細胞嗜酸性胞質更突出，但導管較少，實性上皮島較多。閏管腺瘤有嗜堿性細胞質和肌上皮細胞層，兩者在紋管腺瘤中均不存在。其他部位的肌上皮標志物丟失可能意味著惡性腫瘤，但對紋管腺瘤而言不成立，它仍然屬于唾液腺良性腫瘤。然而，最大的挑戰(zhàn)在于如何將紋管腺瘤與低級別惡性腫瘤，如多形性腺癌（polymorphous adenocarcinomas，PAC）和嗜酸細胞型上皮-肌上皮癌（oncocytic epithelial-myoepithelial carcinomas），在細小組織活檢或無法確定腫瘤周邊的病變中區(qū)分開來。PAC表現出具有豐富基質的浸潤生長模式，p63呈陽性；而嗜酸細胞型上皮-肌上皮癌為雙層，且肌上皮細胞標志物陽性，這是紋管腺瘤中未見的特征^［26］。手術切除是紋管腺瘤首選的治療方法，預后良好。局部復發(fā)或轉移尚未見報道^{［29, 30］}。紋管腺瘤較少見，目前報道不到10例^{［29, 30］}。缺乏對紋管腺瘤的正確認識可能是其報道發(fā)病率較低的原因之一。因此，將紋管腺瘤列入第5版WHO頭頸部腫瘤分類可能促使更多病理學醫(yī)師提高對該疾病的認識。

（二）唾液腺惡性腫瘤

1. MSA：MSA是低級別唾液腺腺癌，是一種以MEF2C-SS18基因融合為特征的新型唾液腺腫瘤^［32］，2019年由Bishop等^［33］首次發(fā)現。2021年，Bishop等^［32］報道了24例MSA，絕大多數發(fā)生于小唾液腺（22/24），最常見的部位是腭部（14例），其次是頰黏膜（6例）和磨牙后區(qū)（2例），除小唾液腺外，也可發(fā)生于腮腺（1例）和下頜角（1例）；發(fā)病年齡范圍為17~83歲。腫瘤最大徑范圍為0.8~2.2 cm。賀曉娟等^［34］報道發(fā)生于腭部的1例MSA。MSA形態(tài)較一致，即在富于細胞的纖維黏液樣基質中，均勻分布小管或微囊，腔內有豐富的藍染嗜堿性分泌物，內襯扁平的閏管樣上皮細胞，細胞核呈橢圓形，均質深染，缺乏明顯的核仁。MSA缺乏肌上皮細胞和基底細胞，屬于單相分化的唾液腺腫瘤。盡管MSA在透明黏液間質內有清晰的界限，但缺乏包膜，并傾向于局灶性浸潤性生長，如浸潤骨骼肌、脂肪或正常唾液腺組織，因此將其歸于惡性腫瘤。盡管如此，Bishop等^［32］報道的24例MSA均未顯示復發(fā)、局部或遠處轉移。MSA對S-100、SOX10和p63呈陽性反應，對p40、鈣調理蛋白（calponin）和乳腺球蛋白（mammaglobin）呈陰性反應；平滑肌肌動蛋白通常呈陰性，但少數病例在管腔側上皮中顯示出局灶性陽性^［32］。Bishop等^［32］報道的24例病例的二代測序結果顯示MSA具有典型的MEF2C-SS18融合基因以及相同的基因斷裂位點。MSA的SS18基因重排在唾液腺腫瘤中是特異性的，可通過熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）技術得到證實^［33］。設計用于輔助診斷滑膜肉瘤（synovial sarcoma）的SS18 FISH探針在檢測MSA中SS18重排方面也是有效的^［35］。MSA的鑒別診斷包括腺樣囊性癌、分泌癌、PAC、分泌型肌上皮癌（secretory variant of myoepithelial carcinoma）、非特異性腺癌（adenocarcinoma not otherwise specified）。腺樣囊性癌是一種雙相分化腫瘤，可通過肌上皮細胞標志物、上皮膜抗原和癌胚抗原的免疫組織化學染色證實。分泌癌缺乏黏液間質，乳腺球蛋白呈強陽性。PAC往往缺乏微分泌模式（microsecretory pattern）和黏液樣間質，細胞也表現出更豐富的細胞質。肌上皮癌的肌上皮標志物如調寧蛋白、平滑肌肌動蛋白和p40呈陽性，而在MSA中則均呈陰性。此外，這些腫瘤均缺乏MEF2C-SS18基因融合。

2. SMA：SMA是一種罕見的唾液腺惡性腫瘤，其形態(tài)特征類似于皮膚微囊性附屬器癌（cutaneous microcystic adnexal carcinoma）。2016年，SMA由Mills等^［36］提出，在此之前SMA被稱為口腔微囊性附屬器癌（oral microcystic adnexal carcinoma）、硬化性汗管樣癌（sclerosing sweat duct-like carcinoma）或汗管瘤樣腺癌（syringomatous adenocarcinoma）^{［37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46］}。SMA可發(fā)生在舌、口底、鼻咽等部位的小唾液腺及腮腺^{［41, 42, 43, 44］}，由于這些部位缺乏附屬器結構，因此在命名中刪除了“附屬器”^［46］，Mills等^［36］建議將SMA確認為一種新的唾液腺癌類型。與發(fā)生于皮膚者不同，唾液腺SMA預后良好，沒有局部復發(fā)或遠處轉移的記錄^{［36，40］}。組織學上，SMA由小的浸潤性細胞條索和細胞巢組成，嵌在厚厚的纖維間質或促結締組織增生的間質中，這些間質往往占腫瘤體積的主導地位（圖3A）。SMA為雙相分化的腫瘤，導管細胞呈立方形，細胞質淡染，呈嗜酸性或透明，周圍肌上皮細胞扁平，細胞核淡染，圓形或橢圓形，偶見核仁。導管內含有局灶性嗜酸性分泌物。神經浸潤較常見（圖3B），而有絲分裂較少見。免疫組織化學染色顯示腔面/導管上皮細胞CK7陽性（圖3C），而遠離腔面的肌上皮細胞平滑肌肌動蛋白（圖3D）、S-100、p63和p40陽性。SMA與MSA有一些共同特點，兩種腫瘤幾乎均發(fā)生于口腔的小唾液腺，生物學行為表現為惰性，均有明顯的微囊結構和腔內分泌物。但是與MSA相比，SMA的浸潤性更強，細胞更少，間質明顯，散在的細胞巢、條索和含有嗜酸性分泌物的小管較少；此外，SMA通常侵犯周圍神經，并且同時含有導管上皮和肌上皮兩種成分，屬于雙相分化腫瘤。事實上，大多數SMA病例更像是高度浸潤性鱗狀細胞癌或腺鱗癌。目前尚鮮見SMA有特征性的基因改變^［35］。SMA的鑒別診斷包括SCC、透明細胞癌、腺樣囊性癌和肌上皮癌。缺乏角化、細胞學上的低度惡性和雙相分化可區(qū)分SMA與SCC。透明細胞癌具有致密的結締組織間質和小梁結構，但缺乏管腔、管腔內分泌物和肌上皮細胞。肌上皮癌是一種不含導管成分的單相分化腫瘤。腺樣囊性癌具有雙相分化和神經浸潤的傾向，但在典型病例中，肌上皮成分占主導地位，也常缺乏致密的結締組織的沉積。MYB基因重排的分子檢測可能會對疑難病例的診斷有所幫助。

圖3 硬化性微囊性腺癌的HE染色及免疫組織化學染色  A：HE染色示小的浸潤性細胞條索，間質增生明顯，箭頭指示微囊結構，管腔內可見粉染的分泌物；B：HE染色，腫瘤細胞浸潤神經，箭頭指示神經；C：CK7免疫組化染色陽性，提示腫瘤細胞為腺上皮；D：平滑肌肌動蛋白免疫組化染色顯示腔面/導管上皮細胞陰性，遠離腔面的肌上皮細胞陽性

1. 導管內癌（intraductal carcinoma）：導管內癌是一種罕見的低度惡性唾液腺腫瘤，與乳腺導管非典型增生（atypical ductal hyperplasia）或低級別導管原位癌（low-grade ductal carcinoma in situ）非常相似。關于導管內癌的命名有著非常曲折的歷史^［47］，1983年Chen^［48］將該腫瘤命名為導管內癌，后被稱為“低度惡性SDC”和“低度惡性篩狀囊腺癌”^［49］。2017年，WHO將其重新命名為導管內癌^［50］。導管內癌主要發(fā)生于腮腺，也可發(fā)生于下頜下腺、頰黏膜、腭部、腮腺內的淋巴結，極少發(fā)生于淚腺^{［36，51, 52, 53, 54］}。導管內癌的典型特征是管腔內和囊腔內的導管細胞腫瘤性增殖，表現為實性、篩狀和乳頭狀，周圍有一層連續(xù)的扁平的肌上皮細胞，在普通光鏡下不明顯，但通過免疫組織化學染色如p63、調寧蛋白或CK14易顯現，證實導管內癌的導管內原位腫瘤的性質。

導管內癌具有不只一種亞型成分，至少存在4種亞型：閏管型、頂漿分泌型（apocrine）嗜酸細胞型和混合型（mixed or hybrid）（圖4）。此外，根據生長方式導管內癌還可分為侵襲性和非侵襲性^［55］。導管內癌的每個亞型都有獨特的分子改變，閏管型S-100和SOX10陽性，通常具有NCOA4-RET融合^{［51，56, 57］}。頂漿分泌型S-100和SOX10陰性，雄激素受體（androgen receptor，AR）陽性，含有PI3K通路突變^{［56, 57, 58, 59］}。嗜酸細胞型導管內癌類似于閏管型，但實體成分更多，腫瘤細胞具有豐富的嗜酸性顆粒狀細胞質，并且含有TRIM33-RET融合及BRAF V600E突變^［60］?；旌闲蛯Ч軆劝┩瑫r具有閏管型和頂漿分泌型的特征，并且通常有TRIM27-RET融合，偶見NCOA4-RET融合。在伴有廣泛侵襲性生長包括淋巴結轉移的病例中能觀察到肌上皮層的缺失，以及TUT1-ETV5、KIAA1217-RET或STRN-ALK融合^{［51，55］}。目前對導管內癌的命名是否正確仍有爭議，主要是因為導管內癌與SDC的關系不確定，而免疫組織化學和分子技術的進步為解答這一問題提供了幫助。2017年WHO將SDC定義為一種類似于高級別乳腺導管癌的侵襲性上皮性惡性腫瘤，呈S-100陰性，AR陽性；而典型的導管內癌為S-100陽性的非侵襲性低級別癌^［57］。因此，導管內癌和SDC被普遍認為是不同的和獨立的病變。爭議來源于導管內癌的肌上皮層是否為腫瘤性。導管內癌周圍的肌上皮層以往被認為是非腫瘤性的^［49］，Weinreb^［54］和Rooper等^［55］報道的淋巴結內導管內癌病例中出現顯著增厚的肌上皮層（可達5.3 cm），這似乎排除了其非腫瘤性增殖，質疑了關于導管內癌類似于乳腺導管原位癌的假設。此外，Bishop等^［61］研究表明導管內癌的肌上皮細胞和導管上皮細胞均具有相同的RET基因融合，表明肌上皮細胞是腫瘤的一部分，因此導管內癌可能是雙相分化的腫瘤，可呈侵襲性生長，而不是真正的原位腫瘤。那么，對于具有典型導管內癌形態(tài)、免疫學和分子特征，卻呈侵襲性生長，甚至發(fā)生淋巴結轉移的病例，能否將其定義為導管內癌^{［51，57］}？根據傳統(tǒng)的組織病理學規(guī)則，將這些腫瘤命名為導管內癌似乎是不合適的。因此，Skálorá等^［51］建議將導管內癌重新命名為非侵襲性或侵襲性閏管癌（intercalated duct carcinoma，noninvasive or invasive）。

圖4 閏管型和頂漿分泌型導管內癌形態(tài)學和免疫表型特點   A~C為閏管型導管內癌，A：HE染色；B：S-100免疫組化染色，腫瘤細胞胞核呈陽性；C：p63免疫組化染色，管腔和囊腔結構周圍有一層連續(xù)的p63陽性的肌上皮細胞；D~F為頂漿分泌型導管內癌，D：HE染色；E：S-100免疫組化染色，呈陰性；F：p63免疫組化染色，管腔和囊腔結構周圍的p63陽性的肌上皮細胞

2. PAC和唾液腺篩狀腺癌：PAC是一種惡性上皮性腫瘤，以前被稱為多形性低度惡性腺癌（polymorphous low-grade adenocarcinoma）。主要見于小唾液腺，最常見的是腭部，其次包括舌根、頰黏膜、口底、唇等部位^{［62, 63, 64］}。女性較男性多見，呈浸潤性生長。PAC的組織學特點是細胞學上的一致性、形態(tài)和（或）結構的多樣性^［65］（圖5A，B）。PAC由單一類型的腫瘤細胞組成，染色質清晰，核仁不明顯，類似于甲狀腺乳頭狀癌的細胞核。腫瘤細胞排列成多種結構，如列兵樣、小管狀、小梁狀、網狀、微囊狀、乳頭狀、篩狀及實性細胞巢等。唾液腺篩狀腺癌（cribriform adenocarcinoma of salivary glands，CASG）是PAC的篩狀亞型，由Michal等^［66］于1999年首次報道，并將其命名為舌篩狀腺癌（cribriform adenocarcinoma of the tongue）。后有研究表明，篩狀腺癌雖然最常見于舌根，但也可累及腭部、頰黏膜、唇、扁桃體、鼻竇，很少累及大唾液腺，因此建議將舌篩狀腺癌更名為CASG^{［63, 64，67, 68］}。CASG與PAC在組織學、免疫表型和分子水平上有一定的相似性。組織學上，CASG也由一種類型的細胞組成，胞核透明。但與浸潤性生長的PAC不同的是，CASG傾向于由纖維間隔分隔的分葉狀生長，由相對一致的實性、微囊和（或）篩狀結構組成。還可觀察到周圍柵欄狀排列的細胞、裂隙、出血灶、乳頭狀和腎小球樣結構。CASG的免疫表型與PAC無明顯區(qū)別。研究表明超過70%的PAC存在PRKD1熱點突變^{［63，69］}。與PAC不同，超過70%的CASG存在PRKD1、PRKD2或PRKD3基因融合，并在小部分（13%~20%）CASG病例中檢測到PRKD1 E710D熱點突變^{［63，68］}。PRKD1 E710D熱點突變和PRKD1/2/3基因重排有較強的特異性，有助于PAC與其他唾液腺腫瘤的鑒別診斷，如腺樣囊性癌和小管狀腺瘤（canalicular adenoma）^{［68，70］}。

圖5 多形性腺癌的HE染色（紅色箭頭示囊性結構；黃色箭頭示乳頭囊性結構；黑色箭頭示溪流樣結構；白色箭頭示管狀結構）  A：多形性腺癌在組織學上表現為細胞形態(tài)的一致性和組織結構的多樣性；B：多形性腺癌無包膜，呈浸潤性生長

然而，CASG是區(qū)別于PAC的另一種疾病還是PAC的變異型仍存在爭議。目前PAC被定義為組織學和分子改變上具有異質性的一組疾病^［68］。當前對PRKD基因改變與預后之間的關系了解有限，PRKD1 E710D熱點突變可能與PAC較好的預后和無轉移生存有關，而PRKD1/2/3融合的CASG在臨床上似乎更具侵襲性。CASG通常位于舌根部，有較高的淋巴結轉移風險，可能需要額外的治療，如頸淋巴清掃^［63］。

3. 黏液腺癌和導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）：黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma）是一種原發(fā)性唾液腺癌，通常發(fā)生于口腔小唾液腺，組織學特征為明顯的細胞內和（或）細胞外黏液（圖6），缺乏其他唾液腺癌的診斷特征。黏液腺癌有多種亞型，包括乳頭狀、印戒樣、膠樣和混合型。Rooper等^［71］研究表明，無論哪種類型的黏液腺癌，均可發(fā)生AKT1 E17K基因突變。在IPMN中也有同樣的基因突變^［71］。IPMN是一種新命名的疾病，類似于胰腺導管黏液性病變（pancreatic duct mucinous lesions）^［72］，組織學特點為導管上皮增殖且伴有黏液成分。目前其在唾液腺腫瘤中的分類尚不確定，Nakaguro等^［73］研究表明，IPMN可能不同于乳頭狀唾液腺瘤（sialadenoma papilliferum），前者含有AKT1 E17K突變，后者含有BRAF V600E突變。然而，IPMN是獨立于黏液腺癌的可能與導管乳頭狀瘤（ductal papilloma）有關疾病，還是黏液腺癌的前驅病變，抑或是黏液腺癌的導管內變異型，目前尚不清楚。

圖6 黏液腺癌的不同染色結果   A：HE染色，細胞外黏液顯著；B：PAS染色，細胞外黏液陽性；C：阿爾辛藍染色，細胞外黏液陽性；D：黏液卡紅染色，細胞外黏液呈陽性

4. 嗜酸細胞癌：對于嗜酸細胞癌（oncocytic carcinoma）是否存在，目前還沒有達成共識。過去認為，完全由嗜酸細胞組成的癌常被診斷為嗜酸細胞癌。但分子研究表明，許多這樣的腫瘤其實是其他唾液腺癌的嗜酸細胞變異型^{［74, 75, 76］}。因此，嗜酸細胞癌沒有被列為一個獨立的疾病，而是被歸類為已經存在的其他類別^［65］。