感謝由安風仙醫(yī)生提供的第一期課程摘要筆記 ~

涎腺腫瘤類型多，發(fā)病率相對低，組織結(jié)構(gòu)多樣，細胞形態(tài)多變，具有顯著的異質(zhì)性和重疊性，對我們病理診斷工作帶來諸多困擾。在學習各種腫瘤之前，我們先來學習一下正常的涎腺組織學。

正常涎腺分為三對大涎腺以及分布在口腔內(nèi)的小唾液腺（腭、舌、唇、頰及口底），其它（喉、鼻腔等）。小涎腺是漿黏液腺或以黏液腺為主，取決于其部位。鼻腔、喉和支氣管的漿黏液腺雖然不能產(chǎn)生唾液，但是組織學上和小涎腺相似。

三大涎腺的解剖模式圖。引用AFIP5

引用北京大學口腔組織與病理學（第2版）

涎腺導管示意圖

腺泡和導管系統(tǒng)是一種雙層結(jié)構(gòu)，由腔面型細胞（腺泡和導管細胞）和腔外型細胞（肌上皮和基底細胞）兩部分細胞組成。

腫瘤組織在細胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)上，都與其來源的正常組織有不同程度的相似性。

涎腺腫瘤的起源同樣與其組織結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，詳細可見下面模式圖：

引用第八版口腔組織病理學

正常腮腺的組織學

A

B

C

A.低倍下呈小葉樣分布，可見較多的脂肪細胞；

B.圈內(nèi)胞漿嗜酸染色的管腔是閏管還是紋狀管HE下通常不好識別（可以用免疫標記）

C.含有豐富酶原顆粒的漿液性腺泡；較大的胞漿嗜酸染色的導管為紋狀管（分泌管）

黏液腺的組織學

A

B

C

A.低倍下小葉樣分布；

B.導管為雙層上皮，腔面細胞呈柱狀，具有分泌的功能；外層細胞呈立方或扁平狀；小葉內(nèi)也可見葉間導管

C.高倍鏡下可以更清楚的觀察到腔面細胞呈柱狀，非腔面細胞呈立方或扁平樣

嗜酸性化生通常在腫瘤邊緣出現(xiàn)，也可以是一種增齡性改變。

引用腫瘤診斷病理學第5版

引用第八版口腔組織病理學

常用的免疫標記物的表達模式

A.SOX10在漿液性腺泡和閏管中（腔面細胞和非腔面細胞）表達，但在紋狀管中不表達

B.SOX10在黏液性腺泡周圍及所屬的導管系統(tǒng)中低表達（散在陽性）

C.SOX10在正常黏液腺的排泄管中出現(xiàn)異常表達

Take home message about SOX10

1.在正常的唾液腺中，SOX10的表達僅限于腺泡細胞和閏管（包括管腔細胞和外腔細胞）。

2.SOX10陽性腫瘤包括腺泡細胞癌、分泌性癌、微分泌腺癌、腺樣囊性癌、上皮-肌上皮癌、肌上皮瘤、肌上皮癌和多形性腺瘤。

3.SOX10陰性腫瘤包括唾液導管癌、MEC、嗜酸細胞癌、嗜酸細胞瘤、Warthin瘤和玻璃樣變透明細胞癌。

4.S100蛋白和sox10陽性的MEC病例存在CRTC3- MAML2融合。

DOG1在正常漿液性腺泡細胞內(nèi)呈線條樣表達模式

在導管中不表達：A-D紋狀管不表達

SMA在漿液性腺泡周圍肌上皮細胞中表達，在紋狀管不表達；

Actin在漿液性腺泡周圍肌上皮細胞中表達，在紋狀管不表達；

Calopnin在黏液性腺泡周圍肌上皮細胞中表達，小葉間導管周圍不表達；

紋管狀管、排泄管的導管中沒有肌上皮細胞

P63是基底細胞的標記物，在腺泡、小葉內(nèi)及小葉間導管周圍均有表達。

P40在排泄管周圍染色更強

CK5/6在腺泡和導管周圍都有表達，尤其是在大的導管周圍可見基底細胞的聚集。

CK8/18的表達在腺泡中稍微弱一些，在導管中表達更強。

CK7的表達模式也是腺泡弱，導管強

CK20在腺泡的導管中均不表達

AE1/AE3一個很好用的標記物，導管強陽性；腺泡表達較弱，在腺泡腔緣陽性表達

EMA這個標記物也很好用，理論上講不管是正常的漿液性上皮、黏液性上皮還是導管上皮都陽性表達；但是有時候在正常導管上皮中表達，在腺泡上皮中不表達或弱表達。

A.示漿液性腺泡上皮及導管都表達

B.示導管上皮陽性表達，漿液性腺泡不表達

C.示導管上皮陽性表達，漿液性腺泡弱表達

S100是一種向肌上皮分化的免疫標記物，通常在漿液性腺泡、黏液性腺泡及閏管的周圍肌上皮表達；基底細胞分化中不表達，排泄管周圍為基底細胞不表達S100；但是有時候在正常涎腺組織S100也會出現(xiàn)異常表達，也可以理解一部分MEC出現(xiàn)S100表達的現(xiàn)象。

A-E示正常腺泡周圍S100表達；圖4示正常黏液腺排泄管異常表達S100

CD117在正常腺泡陰性或局灶弱陽性表達，但有時候又會出現(xiàn)彌漫陽性

A.示CD117局灶弱陽；

B.示CD177彌漫陽性

C.MUC5AC通常標記黏液細胞，在正常的腺泡腔面也可以表達，呈顆粒狀染色

D-E.AB-PAS在正常漿液性腺泡內(nèi)染色，酶原顆粒呈玫紅色

下面通過簡單的病例學習免疫組化的表達：

當看到這樣的腫瘤組織圖像的時候，我們會怎么考慮呢？有透亮的細胞，有小的囊腔形成，會不會是黏液表皮樣癌？是否有黏液細胞呢？我們可以做免疫染色或特殊染色來證實。

A.MUC5AC在囊腔部位細胞陽性表達

B.散在的胞漿陽性的細胞為黏液細胞，中間型的細胞呈顆粒狀染色

C.DOG1通常在腺泡細胞癌中表達，但是如果看到這樣的異常表達我們怎么考慮呢？應該綜合分析。

A.CK8/18染色模式：囊腔面的腺上皮及黏液細胞表達，其他的細胞未表達，說明腫瘤有兩類細胞

B.CK7染色強陽的為腺上皮，染色弱的為肌上皮或向基底細胞分化的細胞

C.AB-PAS 黏液細胞染色陽性

A.Vim這個標記物不常用，可以標記肌上皮細胞

B.GATA3示在正常腺泡和各級導管中強弱不等表達，因此在腫瘤陽性表達并不能判斷腫瘤起源。

C.示在腺泡及導管中不表達。

GATA3在唾液腺高級別癌中常用，比如唾液腺導管癌，高級別黏液表皮樣癌。

Take home message about GATA3

GATA3是鋅指轉(zhuǎn)錄因子GATA家族中的一員，可調(diào)節(jié)各種組織和細胞類型的正常發(fā)育，包括乳腺、t淋巴細胞、腎臟、神經(jīng)和皮膚等。

GATA3免疫組化染色正被用作診斷乳腺和尿路上皮癌的實用工具，特別是當這些腫瘤表現(xiàn)為遠處轉(zhuǎn)移或分化較差，無法與其他腫瘤類型區(qū)分時。

在良性唾液腺組織腺泡和導管中也呈弱陽性。

GATA3在大多數(shù)唾液腺腫瘤中都可以表達，但在唾液導管癌和分泌癌彌慢表達。

GATA3-乳腺和尿路上皮癌的標記物在唾液腺腫瘤中也相對常見

GATA3陽性的癌包括哪些？

全面的臨床病史最有助于鑒別原發(fā)性疾病和轉(zhuǎn)移性疾病。  

黏液細胞+表皮樣細胞+中間型細胞=黏液表皮樣癌

A.嗜酸細胞腫瘤；

B.顆粒性胞漿，箭頭所示核分裂象；

C.局灶黏液細胞；

D.低倍鏡下腫瘤邊界不清楚，縱觀全局診斷嗜酸細胞亞型黏液表皮樣癌。

低倍鏡下箭頭所示為腫瘤；可見囊腔形成，嗜酸性的腫瘤細胞，未見明顯黏液細胞，考慮什么腫瘤？

年輕患者常見的腫瘤是黏液表皮樣癌、腺泡細胞癌、分泌性癌

初步診斷思路鑒別這三種疾病，需免疫組化 12 項(p63、p40、S100、SMA、SOX10、CK、EMA、AR、GATA3、DOG1、Mammaglobin、ki67)及特殊染色AB-PAS1項協(xié)助診斷或手術(shù)切除進一步評估。

穿刺組織免疫組化表達：

A.SOX10在腫瘤組織中表達較弱，部分不表達

B.DOG1陽性

C.SMA陰性

D.S100陰性

E.AE1/AE3和EMA均陽性

A-B.P40和P63大部分腫瘤細胞陽性

C.AB-PAS黏液細胞陽性

回過來再看HE，我們發(fā)現(xiàn)了較多的黏液細胞，形態(tài)學需要仔細反復的觀察，結(jié)合年齡及免疫組化，診斷黏液表皮樣癌。

病例二

A.低倍鏡下腫瘤邊界不清，有實性區(qū)，有囊腔形成。

B.腫瘤細胞部分胞漿透明、部分嗜酸染色，間質(zhì)玻璃樣變，部分監(jiān)事富裕細胞

C.較多的囊腔形成，但是未見明確黏液細胞

D-G.可見明顯的雙層結(jié)構(gòu)

H.見明確的黏液細胞

黏液表皮樣癌通常無雙層結(jié)構(gòu)，但是又見到明確的黏液細胞，是不是黏液表皮樣癌呢？

看下免疫組化的表達模式：

P63腺上皮陰性，周圍細胞彌漫陽性

SOX10腺上皮陽性，周圍細胞陰性（SOX10在黏液表皮樣癌中通常不表達，偶有異常表達）

S100表達模式與SOX10相同

間質(zhì)表達SMA和calponin

CK7和AE1/AE3染色有強，也有弱，強的是腺上皮，弱的是肌上皮，也可以證實有兩種細胞分化。

“右側(cè)腮腺”結(jié)合形態(tài)學和目前免疫組化結(jié)果，支持診斷為癌在多形性腺瘤中，

癌的成分為黏液表皮樣癌(中級別)。

備注:

如有條件建議行MAML2和EWSR1分子檢測助診斷。

IHC:腺上皮表達 CK7、AE1/AE3、S100和SOX10，其余上皮表達P63、P53、CK7、AE1/AE3;

間質(zhì)梭形細胞表達SMA、Calponin和部分表達S100，提示肌上皮分化;

部分細胞表達CylinD1和BCL2;CD117(-),AR(-);

特殊染色結(jié)果：AB-PAS(+)

閏管腺瘤和增生(Intercalated duct adenoma（IDA）and hyperplasia(IDH)) 

IDA是由雙層導管上皮構(gòu)成的良性增生，具有正常閏管的細胞學外和免疫表型。IDA是閏管病變和閏管增生譜系的一部分。IDH和IDA均表現(xiàn)為小導管增生，胞漿嗜酸性至嗜雙色性，細胞核小溫和。

免疫組織化學肌上皮標記物可以清楚的顯示肌上皮細胞的存在，但在常規(guī)HE切片上通常不明顯。導管細胞顯示CK7彌漫陽性，溶菌酶和雌激素受體局灶陽性，大多數(shù)病例S100蛋白彌漫陽性。病變內(nèi)可見腺泡細胞。

IDA與閏管增生的鑒別點在于是否有包膜存在，或者邊界是否清楚。閏管病變往往很小，并且經(jīng)常在切除其他病變時偶然發(fā)現(xiàn)，但IDA通?？梢赃_到引起臨床關(guān)注的大小。

閏管病變可能是基底細胞腺瘤/腺癌、上皮-肌上皮癌等唾液腺腫瘤的前驅(qū)病變。

A.一致的小管構(gòu)成單一結(jié)節(jié)                  

B.也可以多結(jié)節(jié)生長

C.小管結(jié)構(gòu)，但肌上皮并不明顯，通過免疫標記可以證實肌上皮的存在

D. 雙層小管結(jié)構(gòu)，透明的肌上皮細胞，箭頭所示正常的漿液性腺泡

A.腫瘤具有厚的包膜

B.左側(cè)為基底細胞腺瘤，右側(cè)為閏管增生

C.左側(cè)為基底細胞腺瘤，右側(cè)為閏管增生

A. 左下為基底細胞腺瘤，右上為閏管增生

B. 圖A閏管增生的放大

C. 圖A基底細胞腺瘤的放大

A和B為閏管腺瘤，B圖可以看到周圍的肌上皮

C單向性細胞構(gòu)成的紋狀管腺瘤

D紋狀管腺瘤周圍也可以有少量肌上皮表達（此標記為SMA）

部分閏管病變可能是基底細胞腺瘤/腺癌、上皮-肌上皮癌等唾液腺腫瘤的前驅(qū)病變。

部分與非腫瘤相關(guān)的病例提示，IDL可能是反應性病變，而非腫瘤性病變。

紋狀管腺瘤是一種罕見的良性腫瘤，由導管組成，內(nèi)襯單層細胞，細胞學外觀與正常紋狀管相似，胞質(zhì)嗜酸性和細胞膜突出，周邊無肌上皮細胞或基底細胞。

腫瘤被包裹并由緊密排列的導管組成，幾乎沒有間質(zhì)成分。

免疫組化絕大多數(shù)表達S100蛋白、SOX10、CK7和CK5/6，不表達SMA，p63染色可顯示單個細胞陽性。不表達TTF-1和TG。

主要鑒別診斷包括嗜酸細胞瘤(S100-)、閏管腺瘤、基底細胞腺瘤和小管腺瘤、低級別非特指腺癌。

缺乏雙層、嗜堿性細胞質(zhì)和基底膜樣間質(zhì)易將紋狀管腺瘤與基底細胞腺瘤鑒別開來。

小管腺瘤顯示出串珠狀的細胞吻合索和水腫性間質(zhì)，而紋狀管腺瘤則缺乏這種模式。

與紋狀管腺瘤相比，嗜酸細胞瘤的細胞表現(xiàn)出更顯著的嗜酸性細胞質(zhì)，同時形成的導管更少，實體細胞島更多。

閏管腺瘤免疫表型顯示小管周肌上皮層，易與紋狀管腺瘤鑒別。

A.密集排列的小管（左側(cè)），還可以形成微囊結(jié)構(gòu)（右側(cè)）

B.管腔內(nèi)出血，像血管瘤樣改變

C.導管類似正常的紋狀管，管腔內(nèi)可見類似膠質(zhì)的分泌物

A. SDA由嗜酸性細胞組成的一致的小管密集排列構(gòu)成，間質(zhì)非常少

B. 小管可以出現(xiàn)背靠背現(xiàn)象，幾乎無間質(zhì)

C. 部分小管可以擴展，類似甲狀腺濾泡，腔內(nèi)可見類似甲狀腺膠質(zhì)的分泌物，少量纖維化間質(zhì)

D. 間質(zhì)水腫