以下為陳旭教授在菁睿云講壇一精神分裂癥系列講座上精彩演講的主要內(nèi)容《腸道菌群與精神分裂癥》：

▎腸道菌群簡(jiǎn)介

人體腸道內(nèi)寄居著100萬(wàn)億個(gè)微生物，總重量約為1.5kg。腸道菌群不僅幫助人體消化及代謝腸道內(nèi)的食物，還合成多種人體生長(zhǎng)發(fā)育不可或缺的維生素(如VitB族、K，煙酸、泛酸等)；同時(shí)還能利用蛋白質(zhì)殘?jiān)铣杀匦璋被幔缣於T氨酸等。腸道菌群的數(shù)量是人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，基因數(shù)量大約是人類基因的150倍。其還參與機(jī)體糖、蛋白質(zhì)的代謝，促進(jìn)鐵、鎂、鋅等礦物元素的吸收。

腸道菌群分類 根據(jù)腸道菌群的功能，其分為主要菌群和次要菌群。主要菌群(即優(yōu)勢(shì)菌群)是腸道菌群中數(shù)量大或種群密集度大的細(xì)菌，一般在10～10³ cfu/g以上，包括類桿菌屬、優(yōu)桿菌屬、雙歧桿菌屬、瘤胃球菌屬和梭菌屬等專性厭氧菌，通常屬于原籍菌群；菌群密集度和多樣性較豐富。優(yōu)勢(shì)菌群是對(duì)宿主發(fā)揮生理功能的菌群，在很大程度上影響整個(gè)菌群功能，決定菌群對(duì)宿主的生理病理意義。一般生存在清除速率較低、營(yíng)養(yǎng)豐富的微生環(huán)境中，如結(jié)腸。次要菌群數(shù)量在10～10³ cfu/g以下，主要為需氧菌或兼性厭氧菌，如大腸桿菌和鏈球菌等，流動(dòng)性大，有潛在致病性，大部分屬于外籍菌群或過(guò)路菌群。兼性或需氧菌群一般生活在清除速率高的微生環(huán)境中，如小腸近端；菌群密集度和菌群多樣性相對(duì)較低，由于菌群密集度低，其很難被稱為“優(yōu)勢(shì)菌群”。

根據(jù)生物效應(yīng)，腸道菌群分為有益菌、有害菌和中性菌。有益菌即益生菌，主要包含雙歧桿菌、乳酸桿菌等，是人體健康必不可少的要素。益生菌能合成各種維生素，參與食物消化，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，抑制致病菌群生長(zhǎng)，分解有害、有毒物質(zhì)等。而有害菌數(shù)量較少，一旦失控大量生長(zhǎng)，可引發(fā)多種疾病，產(chǎn)生致癌物等有害物質(zhì)，或影響免疫系統(tǒng)功能。中性菌即具有雙重作用的細(xì)菌，如大腸桿菌、腸球菌等，在正常情況下對(duì)健康有益，一旦增殖失控，或從腸道轉(zhuǎn)移到身體其他部位，就可能引發(fā)許多問(wèn)題(如敗血癥、菌血癥等)。

有益菌群的生理功能 有益菌群可保持腸道粘膜光滑，保障腸道屏障功能；促進(jìn)腸道吸收水分，進(jìn)而保證糞便的軟硬度適中，適宜排便。還有助于緩和腸道蠕動(dòng)，避免過(guò)快或過(guò)慢，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和糞便的排出。有益菌群也是合成維生素、排出有害物質(zhì)及避免病原菌侵害的屏障。

有害菌群的生理功能 有害菌群往往導(dǎo)致腸內(nèi)黏膜粗糙、腸道屏障受損，繼而導(dǎo)致排泄不暢，腸蠕動(dòng)減慢，糞便囤積，引起細(xì)菌感染導(dǎo)致腹瀉。腸蠕動(dòng)過(guò)快或過(guò)慢，均影響機(jī)體的吸收功能。有害菌群還會(huì)產(chǎn)生有害物，導(dǎo)致腸癌；增加有害物質(zhì)的吸受，使病原體更易侵入。

影響腸道菌群的主要因素 包括內(nèi)因和外因。內(nèi)因有機(jī)體自身的因素(如腸道的酸堿性，膽汁及消化酶的分泌，腸道的蠕動(dòng)，腸道黏液的分泌，腸道表皮的脫離等)；外因則包括機(jī)體所處的環(huán)境因素(如壓力，應(yīng)激等)，人體攝入的物質(zhì)(如可消化的食物與不可消化的纖維、藥物等)，細(xì)菌自身因素(如細(xì)菌的黏附能力，繁殖能力，營(yíng)養(yǎng)需求量，抗消化酶能力等)及細(xì)菌之間的相互作用(如部分細(xì)菌營(yíng)養(yǎng)攝取時(shí)相互競(jìng)爭(zhēng)、相互抑制或協(xié)同等)。

精神分裂癥患者腸道菌群的變化 現(xiàn)有的研究表明，精神分裂癥患者腸道菌群不同于健康人群。相關(guān)研究證實(shí)，部分細(xì)菌菌屬豐度增加明顯，如：變形桿菌菌門、柯林斯菌屬、 梭狀芽孢桿菌屬、克雷伯桿菌屬等；部分菌屬豐度顯著下降，如：布勞特菌屬、糞球菌屬等。對(duì)于首發(fā)患者，部分菌屬豐度下降，如：乳酸桿菌屬等。部分細(xì)菌豐度（乳桿菌種群、毛螺菌屬等）與陰性癥狀、認(rèn)知缺損存在相關(guān)性。與健康人相比，精神分裂癥患者的腸道菌群α多樣性下降，且菌群組成發(fā)生改變。

▎腸道菌群在精神分裂癥發(fā)病中的作用

腸道菌群在精神分裂癥發(fā)病中的作用目前尚不明確，與之相關(guān)的假說(shuō)包括4方面：(1)腸道菌群通過(guò)炎癥反應(yīng)激活免疫系統(tǒng)介導(dǎo)；(2)腸道菌群通過(guò)表觀遺傳學(xué)作用產(chǎn)生精神分裂癥發(fā)病發(fā)生過(guò)程中的作用；(3)腸道菌群代謝物與精神分裂癥密切相關(guān)(色氨酸、短鏈脂肪酸)；(4)雙向交流途徑：腸神經(jīng)免疫系統(tǒng)、迷走神經(jīng)。

(1)腸道微生物與炎癥反應(yīng) 細(xì)菌微生物本身可激活免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞釋放炎癥因子， 如白介素 (IL)-1α、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等。炎癥因子通過(guò)血腦屏障后作用于神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞，從而在精神分裂癥發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。因此，炎癥因子是否源于腸道微生物的激活有待進(jìn)一步研究。腸道微生物的變化與炎癥因子（IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α）水平升高密切相關(guān)；抗菌素米諾環(huán)素對(duì)腸道菌群調(diào)控的動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素有助于陰性癥狀和認(rèn)知功能的改善，但缺乏臨床研究。腸微生物在胃腸道屏障上的易位，也是造成精神分裂癥患者處于低級(jí)別的免疫激活和持續(xù)性炎癥狀態(tài)的原因之一。

(2)腸道微生物在表觀遺傳學(xué)中的作用 精神分裂癥的發(fā)生與外部環(huán)境有關(guān)，如出生地、孕期生活方式、物質(zhì)使用、感染、營(yíng)養(yǎng)不良、產(chǎn)科并發(fā)癥和應(yīng)激等因素，其中童年創(chuàng)傷往往導(dǎo)致精神分裂癥等多種精神疾病發(fā)病。精神分裂癥涉及的三種主要表觀遺傳機(jī)制包括DNA甲基化、微小非編碼RNA(miRNAs)及修飾DNA的酶(HDACs)的變化。

腸道細(xì)菌可通過(guò)活性代謝物導(dǎo)致DNA甲基化模式的改變，如雙歧桿菌產(chǎn)生葉酸。葉酸是合成s -腺苷甲硫氨酸(SAM)的原料之一，SAM是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)的甲基供體底物，DNMT是參與DNA甲基化過(guò)程的酶。微生物群產(chǎn)生某些低分子量的分子(如丁酸鹽、生物素和醋酸鹽等)，可干預(yù)基因組、表觀遺傳學(xué)和代謝過(guò)程。腸道細(xì)菌信號(hào)分子與組蛋白乙酰化等相互作用，產(chǎn)生增強(qiáng)或抑制DNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，進(jìn)而影響精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展。

(3)腸道菌群代謝物與精神分裂癥 腸道微生物產(chǎn)生的代謝物如短鏈脂肪酸及色氨酸等，在精神分裂癥的發(fā)生過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用。色氨酸在腸道微生物作用下產(chǎn)生神經(jīng)活性代謝物神經(jīng)犬尿喹啉酸（KYNA）。KYNA是α7煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑和NMDA拮抗劑，可調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳遞。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的腦組織和腦脊液中KYNA濃度升高，且與精神分裂癥的認(rèn)知損害有關(guān)。同時(shí)，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，高水平的KYNA與精神分裂癥的認(rèn)知缺陷密切相關(guān)。

短鏈脂肪酸（SCFAs）主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等，其往往參與神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及炎癥反應(yīng)、充當(dāng)信號(hào)分子等過(guò)程。SCFAs混合物可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的活化進(jìn)而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。

(4)腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)與精神分裂癥 腸內(nèi)分泌細(xì)胞（EECs）可產(chǎn)生P物質(zhì)、5羥色胺(5‐HT)、神經(jīng)肽Y(NPY)、膽囊收縮素(CCK)等。

迷走神經(jīng)是人體內(nèi)分布最廣泛的一對(duì)腦神經(jīng)，也是信號(hào)從腹腔傳入大腦的主要通路之一。腸道微生物可通過(guò)直接或間接產(chǎn)生的信號(hào)分子激活迷走神經(jīng)，進(jìn)而介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)、腸道通透性改變、內(nèi)分泌信號(hào)傳導(dǎo)和腸道反射等活動(dòng)，并影響認(rèn)知和情緒等生理反應(yīng)。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，切斷小鼠迷走神經(jīng)能降低鼠李糖乳桿菌的抗焦慮效應(yīng)。

▎腸道菌群與抗精神病藥物(APD)

APD對(duì)部分腸道菌群有抑制作用（抗菌效應(yīng)），如利培酮可以抑制精神分裂癥患者糞便中的球形梭菌、乳酸桿菌拷貝數(shù)降低，以及雙歧桿菌、大腸桿菌拷貝數(shù)升高；奧氮平可以減少大鼠腸道內(nèi)放線桿菌和變形菌門的比例。APD可導(dǎo)致腸道菌群多樣性改變，菌群的下降或升高，研究結(jié)果不盡相同，相對(duì)而言，女性精神分裂癥患者腸道菌群更易受APD的影響，導(dǎo)致患者體重增加。APD與部分抗菌素聯(lián)合可降低APD導(dǎo)致的體重增加，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

▎腸道菌群在精神分裂癥治療上的作用

抗菌素 抗菌素聯(lián)用APD可降低藥物的某些不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)精神分裂癥部分腸道菌群的豐度，另外也影響腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌。鑒于此，在精神分裂癥未來(lái)的治療中或?qū)⒃黾涌咕亍?/span>

益生元 益生元可增加有益菌群的豐度或活性，減少與神經(jīng)胃腸疾病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，補(bǔ)充益生元可獲得健康的微生物群。

益生菌 目前尚沒(méi)有相關(guān)指南、食品藥品監(jiān)督管理局或國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)使用益生菌治療精神分裂癥，但在對(duì)其他疾病的治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，益生菌可減少焦慮、抑郁等癥狀，緩解壓力，改善腸道功能失調(diào)等問(wèn)題?；蚩沙蔀榫穹至寻Y或其他精神疾病有效治療手段之一。

不飽和脂肪酸(Omega-3) Omega-3可調(diào)節(jié)精神壓力或情緒等問(wèn)題，補(bǔ)充Omega-3可起到一定治療作用，但目前缺乏充分臨床證據(jù)，尚待進(jìn)一步研究。

其它療法 短鏈脂肪酸如丁酸鹽，可調(diào)節(jié)精神分裂癥表觀遺傳途徑達(dá)到治療目的。降低 DNMT活性的藥物(例如DNMT1)也可作為潛在治療藥物之一。可調(diào)節(jié)miRNA及糞便微生物群移植(FMT)技術(shù)，均可能在未來(lái)精神分裂癥的治療中發(fā)揮相應(yīng)的療效，其療效目前尚不明確，有待進(jìn)一步研究補(bǔ)充。

▎總結(jié)

目前，精神分裂癥被認(rèn)為是通過(guò)免疫系統(tǒng)、微生物變化、神經(jīng)遞質(zhì)、迷走神經(jīng)、某些腸道微生物代謝產(chǎn)物的影響及腸道內(nèi)分泌信號(hào)等影響其發(fā)生、發(fā)展。表觀遺傳學(xué)、基因組學(xué)及抗精神病藥物相互作用也屬于腸道菌群與精神分裂癥研究中的熱點(diǎn)?？傊?，腸道菌群研究途徑相對(duì)有限，研究其相關(guān)的長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸及新的治療靶點(diǎn)，通過(guò)新的技術(shù)方法(如宏基因組學(xué)、培養(yǎng)組學(xué)等)驗(yàn)證腸道菌群變化。此外，益生元、益生菌、抗菌素、Omega-3及FMT等方法對(duì)精神分裂癥的治療具有潛在獲益，亟待深入研究。