Noto JM, Peek RM, Jr. (2017) The gastric microbiome, its interaction with Helicobacter pylori, and its potential role in the progression to stomach cancer.PLoS Pathog13(10): e1006573.

胃腺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，已知導(dǎo)致該疾病的最主要危險(xiǎn)因素是幽門螺桿菌（Hp）的感染，它可以促進(jìn)癌前病變（如胃萎縮、腸化、不典型增生）的發(fā)展，最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。盡管Hp感染常見，全球感染率大約50%左右，但僅僅1%-3%的感染患者會(huì)發(fā)展為胃癌。導(dǎo)致胃癌敏感的驅(qū)動(dòng)因素包括Hp菌株特異性毒力因子，宿主成分以及環(huán)境因素，除此之外，胃內(nèi)微生物群也可能影響胃癌的發(fā)生。先前的假說認(rèn)為，胃內(nèi)酸性環(huán)境使得菌群多樣性匱乏。但是，隨著對(duì)核糖體RNA基因組測(cè)序、系統(tǒng)發(fā)生分析、計(jì)算方法的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了人胃組織中微生物群的存在，以及它們對(duì)疾病的潛在誘導(dǎo)作用。

腸道微生物群和菌群失調(diào)

腸道微生物群對(duì)人類健康的維護(hù)至關(guān)重要，主要表現(xiàn)在能量代謝、營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、外界病原體的防御。這些菌群間存在著微妙的平衡關(guān)系，一旦發(fā)生改變，菌群失調(diào)，將會(huì)導(dǎo)致異常的促炎免疫反應(yīng)，對(duì)外來病原體的易感性增加，啟動(dòng)相關(guān)疾病的產(chǎn)生，包括癌癥。微生態(tài)失衡成為食管、結(jié)腸等胃腸道腫瘤的發(fā)病機(jī)制，一些特定種類的細(xì)菌與相關(guān)胃腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)（如具核梭桿菌和埃希大腸桿菌與結(jié)直腸癌；胃癌與幽門螺桿菌）。

目前，特定病原微生物與癌癥的關(guān)系已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)，過去，大部分研究著重于單一的病原體對(duì)疾病的啟動(dòng)和維持。隨著測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，如今科學(xué)家們可以辨別其他的微生物種群對(duì)疾病狀態(tài)（如癌癥）的潛在影響，但要闡明其中的因果機(jī)理仍充滿挑戰(zhàn)。因此，理解菌群失調(diào)如何導(dǎo)致宿主的異常炎癥反應(yīng)以及下游癌癥發(fā)生的級(jí)聯(lián)反應(yīng)尤為重要。

幽門螺桿菌，人胃內(nèi)微生物，胃癌

相關(guān)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)人胃內(nèi)微生物群種類、數(shù)量與Hp之間存在著關(guān)系。利用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）以及測(cè)序方法證實(shí)，Hp陰性的個(gè)體，胃內(nèi)擁有較多的菌群種類，主要為以下五種菌門：變形菌門、厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、梭桿菌門。與此相反，在Hp陽性的人群，幽門螺桿菌是唯一豐度最大的細(xì)菌，在測(cè)序結(jié)果中占據(jù)約72%-97%。

圖A. Hp感染狀態(tài)下胃內(nèi)微生物的主要類群。Hp陰性個(gè)體和Hp陽性個(gè)體相比，擁有的微生物類群更復(fù)雜，多樣性更豐富。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)展期癌前病變患者中，Hp處于一個(gè)相對(duì)較低的數(shù)量豐度，胃癌患者胃內(nèi)微生物群主要為乳桿菌屬、鏈球菌屬、韋榮球菌屬、普雷沃菌屬。另外一項(xiàng)研究表明，在胃癌進(jìn)展過程中，胃內(nèi)微生物群的豐富度在平穩(wěn)下降，同時(shí)乳桿菌屬和毛螺旋菌屬的數(shù)量在逐漸增加。胃癌患者較正常對(duì)照人群，其乳酸菌、毛螺旋菌、埃希志賀菌、硝化螺旋菌、伯克氏菌的豐度增加。因此提出一個(gè)有趣的假說：那些在胃內(nèi)也可定植于腸道的非Hp細(xì)菌，對(duì)胃癌的發(fā)生發(fā)展可能存在著重要的作用。

圖B.胃癌發(fā)展的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，不同階段的主要優(yōu)勢(shì)菌群，變形菌門尤其是幽門螺桿菌占據(jù)了大部分，導(dǎo)致了慢性胃炎的發(fā)展，在隨后的疾病發(fā)展階段，從腸化到腺癌，大部分菌屬在增加，包括變形菌門的埃希志賀菌、伯克氏菌；厚壁菌門的乳酸菌、毛螺旋菌、鏈球菌、韋榮氏球菌以及擬桿菌門的普雷沃菌。

大多數(shù)細(xì)菌不能在胃內(nèi)的酸性環(huán)境中生存，但是感染了Hp后會(huì)導(dǎo)致胃酸缺乏，胃酸分泌減少。因此，長期Hp定植，對(duì)胃內(nèi)酸性環(huán)境的中和，可能直接導(dǎo)致了胃內(nèi)微生物群的改變。臨床研究證實(shí)，患者若使用抑酸藥物，如質(zhì)子泵抑制劑（PPI），將會(huì)使胃內(nèi)非Hp菌群豐度增加，這些菌群的增加與炎癥反應(yīng)相關(guān)，也就是說，非Hp菌群定植于胃內(nèi)，將促進(jìn)炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，從而對(duì)胃癌的進(jìn)展產(chǎn)生一個(gè)推進(jìn)作用。一項(xiàng)15年的縱向研究證實(shí)了非Hp微生物在胃癌發(fā)展中的作用，其評(píng)估了Hp根除治療后，15年內(nèi)胃癌的發(fā)生率變化。盡管Hp根除率僅為47%，接受抗生素治療后，沒有根治成功的人群和對(duì)Hp不進(jìn)行處理的人群相比，兩者胃癌發(fā)生率的減少情況相似。研究結(jié)果證明，除Hp以外的細(xì)菌將會(huì)被抗生素影響，從而導(dǎo)致胃癌發(fā)生率的減少。

在嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，胃內(nèi)微生物群

對(duì)幽門螺桿菌誘導(dǎo)的炎癥和腫瘤的影響

通過建立動(dòng)物模型，進(jìn)一步驗(yàn)證因果關(guān)系。發(fā)現(xiàn)C57BL/6小鼠與人胃內(nèi)的主要菌門相似：厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，INS-GAS小鼠在Hp感染后，因胃內(nèi)復(fù)雜微生物菌群的存在，7個(gè)月內(nèi)將導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。而在無菌小鼠體內(nèi)，僅單一定植Hp，發(fā)展為胃癌的過程被顯著延長。Hp感染后，小鼠胃內(nèi)微生物多樣性總體下降，同樣在人群中也有如此發(fā)現(xiàn)，而無論人還是小鼠，其腸道微生物群的多樣性并未發(fā)生變化。另外，在無菌INS-GAS小鼠胃內(nèi)引入胃腸道共生的三種微生物（ASF356梭狀芽胞桿菌，ASF361乳桿菌和ASF519擬桿菌屬）可能促進(jìn)胃癌的形成。以上研究表明，Hp以外的細(xì)菌可定植于胃內(nèi)，對(duì)胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，尤其在Hp感染的個(gè)體中，這種影響更加明顯。

兩項(xiàng)研究表明，腸道幽門螺桿菌的提前定植，通過改變調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的應(yīng)答，可加重或減輕Hp誘導(dǎo)的胃內(nèi)炎癥反應(yīng)。另外，腸道內(nèi)Hp以球菌形式存在，吞噬細(xì)胞和Hp在腸道淋巴結(jié)系統(tǒng)內(nèi)的相互作用將影響Hp誘導(dǎo)的胃炎嚴(yán)重程度。胃內(nèi)的微生物群落在Hp存在的情況下可以加速胃癌的進(jìn)展，而腸道微生物的組成沒有發(fā)生改變。是否腸道常駐菌群對(duì)Hp誘導(dǎo)的胃疾病發(fā)機(jī)理有直接的作用尚需進(jìn)一步研究。

結(jié)論

橫斷面研究為微生物與腫瘤間的關(guān)系提供了初步的見解，但因果關(guān)系較難明確，很難說明，到底是腫瘤引起的細(xì)菌局部微環(huán)境發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致菌群數(shù)量及豐度的變化，還是微生物數(shù)量的改變或功能異常導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因胃內(nèi)酸性環(huán)境，大多數(shù)微生物不能在其中生存。但感染Hp之后，胃酸缺乏，分泌減少，為細(xì)菌生長提供了一個(gè)較好的定植環(huán)境。因此長期的Hp定植將中和胃內(nèi)酸性環(huán)境，從而可能直接導(dǎo)致胃內(nèi)微生物種群的改變。

因胃內(nèi)微生物在廣度和深度上的研究較腸道微生物更加要求嚴(yán)格，是否胃內(nèi)不同解剖區(qū)域的菌群組成對(duì)癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)產(chǎn)生不同的作用，需要進(jìn)行位點(diǎn)特異性微生物區(qū)域描述。在Hp感染與否的情況下以及胃癌進(jìn)展級(jí)聯(lián)反應(yīng)中各不同病理狀態(tài)下，微生物豐度及數(shù)量不同。關(guān)于人群的細(xì)節(jié)資料（如年齡、性別、飲食、其他合并癥）都需要被分析，研究每個(gè)變量，是否參與胃內(nèi)微生物對(duì)疾病的影響。

目前對(duì)于胃內(nèi)微生物的研究大部分著力于細(xì)菌，除細(xì)菌以外的其他微生物，如真菌、原生生物、古生菌和病毒，也需要加入研究中，從而完善對(duì)胃內(nèi)微生物與胃疾病關(guān)系的闡述。為了進(jìn)一步明確因果關(guān)系，人源化小鼠模型研究可用來鑒定人胃內(nèi)微生物在疾病中的潛在作用。從而根據(jù)菌群的變化，預(yù)測(cè)病理結(jié)果，操控微生物菌群，降低胃癌發(fā)生率。

-THE END-

編輯 / 葉峰