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文：郭晗, 張捷, 楊碩, 喬蕊 摘要 ： 腸道微生物是寄居于人體腸道的龐大群落,其像是一個(gè)器官,具備代謝、免疫和內(nèi)分泌等多種生理功能,并與人體的其他器官相互作用。在遺傳、飲食等外界因素影響下,腸道微生物菌群失調(diào)或與人體的平衡被打破,就會導(dǎo)致多種疾病。文章主要從腸道微生物與代謝綜合征、心血管疾病、癌癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。 關(guān)鍵詞: 腸道微生物; 人類疾病; 代謝; 炎癥; 菌群失調(diào) 中圖分類號: R446.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼: A 文章編號:1673-8640（2017）12-1165-08 腸道微生物指寄居在人類腸道內(nèi)微生物群落的總稱, 包括細(xì)菌、古細(xì)菌和單細(xì)胞真核生物等, 與腸道環(huán)境共同構(gòu)成了一個(gè)巨大而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。 人類的腸道是一個(gè)營養(yǎng)豐富的微環(huán)境, 承載的細(xì)菌數(shù)量高達(dá)100萬億（1014）個(gè), 超過人體自身細(xì)胞數(shù)的10倍[1]。腸道內(nèi)的細(xì)菌總重量達(dá)1.5 kg, 相當(dāng)于正常人體肝臟的重量。采用無需分離培養(yǎng)的16S RNA測序的方法鑒定微生物, 發(fā)現(xiàn)人類腸道微生物的基因數(shù)達(dá)500萬, 是人類基因數(shù)的150倍[2]。微生物種類豐富, 據(jù)推測有500~1 000種。腸道微生物像是一個(gè)器官, 具備代謝、免疫和內(nèi)分泌的功能, 并與機(jī)體的其他器官相互作用。腸道微生物與代謝性疾病、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、癌癥、免疫系統(tǒng)疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有一定相關(guān)性, 通過對其結(jié)構(gòu)、功能以及致病機(jī)制的研究, 希望能在疾病的治療和開發(fā)新的治療方式上發(fā)揮作用。本文將對腸道微生物的研究現(xiàn)狀和其與人類疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。 1.1 腸道微生物的形成與發(fā)展 胎兒在母體子宮內(nèi)是無菌的, 出生后母親以及環(huán)境中的微生物迅速在新生兒腸道定植, 此時(shí)的新生兒腸道微生物相對簡單, 但處于高度動(dòng)態(tài)變化中, 各種因素影響著微生物的種類及數(shù)量, 如生產(chǎn)的方式（順產(chǎn)嬰兒和剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道微生物存在差異, 后者可見較多來自體表和環(huán)境中的菌群）、抗菌藥物的應(yīng)用、喂養(yǎng)方式以及外界環(huán)境衛(wèi)生狀況等[3]。 KOENIG等 [4]用2年多的時(shí)間追蹤1名新生兒的成長, 發(fā)現(xiàn)厚壁菌門是最先出現(xiàn)的菌落。B? CKHED等[5]通過宏基因組測序分析了98位母親和出生1年的嬰兒的腸道微生物, 發(fā)現(xiàn)1歲嬰兒的腸道微生物構(gòu)成趨于成熟, 以厚壁菌門和擬桿菌門為主, 接近于成人。 隨著飲食改變, 在3歲時(shí)兒童的腸道微生物構(gòu)成趨于穩(wěn)定。正常成年人腸道微生物相對穩(wěn)定, 處于輕度波動(dòng)中, 厚壁菌門和擬桿菌門占主導(dǎo)地位, 其次為放線菌門和變性菌門。 老年人消化功能衰退、飲食以及免疫狀態(tài)的改變使腸道微生物的構(gòu)成發(fā)生較大改變, 相對于年輕人, 其腸道內(nèi)的雙歧桿菌和厚壁菌門的構(gòu)成比減少, 擬桿菌門構(gòu)成比增加[6, 7]。 不同地域種族間、人群間的腸道微生物構(gòu)成也有較大差異。 SUZUKI等[7]分析了居住在不同緯度地區(qū)的23種人群, 發(fā)現(xiàn)隨著緯度的增加, 人群腸道內(nèi)的厚壁菌門數(shù)量增多, 擬桿菌門數(shù)量相對減少; YATSUNENKO等[8]通過檢測糞便中的酶, 發(fā)現(xiàn)南美洲人與美國人腸道微生物存在差異, 美國人的腸道內(nèi)微生物高表達(dá)參與蛋白質(zhì)降解以及維生素合成的酶, 南美洲人腸道微生物高表達(dá)參與糖類物質(zhì)代謝的酶, 推測二者差異主要由飲食結(jié)構(gòu)的不同所致。 飲食以及抗菌藥物的應(yīng)用會在較大程度上影響腸道微生物菌群的構(gòu)成。 短期口服抗菌藥物, 腸道微生物菌群恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)至少需要4周, 長期口服抗菌藥物, 則可導(dǎo)致腸道微生物多樣性下降, 甚至菌群失調(diào)[9]。 在對小鼠腸道微生物的研究中發(fā)現(xiàn), 飲食改變可對57%腸道微生物結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行解釋, 而基因突變僅能解釋12%[10]。 1.2 腸道微生物的構(gòu)成與生理作用 由于pH值、氧含量、營養(yǎng)物質(zhì)形式、宿主分泌以及黏膜的免疫組織等因素的差異, 微生物在人體腸道內(nèi)不同部位的分布有差異, 結(jié)腸內(nèi)微生物的分布密度最高, 達(dá)1011~1012CFU/ mL[12], 小腸104~107 CFU/mL[13], 胃102~104CFU/ mL[14]。 微生物在腸道內(nèi)不同部位的構(gòu)成也不同, 胃內(nèi)微生物多具有耐酸性, 除已知的幽門螺桿菌外, 采用16S rRNA對胃黏膜微生物測序還發(fā)現(xiàn)有128個(gè)表型, 主要來自5個(gè)門, 推測其可能為胃內(nèi)常駐菌群[14]; 隨著氧含量和pH值等的改變, 小腸內(nèi)的厭氧菌增多, 結(jié)腸是腸道內(nèi)含厭氧菌最多的部位, 預(yù)估其可能包含800種微生物[15]。 腸道微生物具有一定的組成結(jié)構(gòu)。 人體腸道微生物種類可達(dá)1 000種, 但各種細(xì)菌的數(shù)量差別很大, 在健康人的腸道微生物中, 擬桿菌門和厚壁菌門多于90%, 其他較少的門類有放線菌門、變性菌門等[16]。根據(jù)人體腸道微生物對機(jī)體的影響, 將其分為三大類：共生菌（益生菌）、條件致病菌和致病菌。 共生菌（益生菌）形成的正常菌群, 在維持腸道微環(huán)境中起著重要的作用, 具有多種生理功能, 主要表現(xiàn)在： （1）能夠促進(jìn)腸道黏膜血管生成, 保護(hù)腸道黏膜; （2）刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育; （3）促進(jìn)食物的消化吸收, 合成對人體有益的維生素。若正常菌群結(jié)構(gòu)（種類、數(shù)量、位置等）發(fā)生改變, 則可能打破微環(huán)境平衡, 引起疾病。 1.3 腸道微生物的檢測方法 傳統(tǒng)的細(xì)菌檢測方法依賴于細(xì)菌培養(yǎng)、生化鑒定以及基因測序, 方法繁雜、耗時(shí)長, 且這種分離培養(yǎng)的方法僅可鑒定其中的1%, 不能反應(yīng)腸道微生物的真實(shí)情況[17]。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展, 熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization , FISH）、聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction, PCR）、變性梯度凝膠電泳（denatured gradient gel electrophoresis, DGGE）、逆轉(zhuǎn)錄PCR和基因芯片等技術(shù)被用于腸道菌群研究, 但這些方法存在一定的局限性, 如DGGE對DNA長度有要求（一般在500 bp以下）, 且通常僅顯示優(yōu)勢菌群, 不能反映微生物的豐度情況[18]; FISH和基因芯片技術(shù)通過探針來獲得微生物多樣性的信息, 但都只能檢測已知的菌, 不能檢測未知的菌, 且通過信號強(qiáng)弱判斷微生物的豐度不準(zhǔn)確[19]。 無菌小鼠模型的建立為研究腸道微生物的功能提供了重要的幫助, 但并不能反映腸道微生物的內(nèi)部構(gòu)成。近年來, 新興的測序技術(shù)— — 高通量測序技術(shù), 可滿足1次對幾十萬至幾百萬DNA分子測序的需求, 且因其數(shù)字化信號、高數(shù)據(jù)通量、高測序深度、高準(zhǔn)確性等特點(diǎn), 被廣泛應(yīng)用于腸道微生物的研究中, 尤其是16S rRNA測序可以從菌株的水平鑒定微生物, 能檢測出新的菌株, 這大大推進(jìn)了人們對未知微生物的探索進(jìn)程[16]。 2 腸道微生物與疾病 2.1 腸道微生物與代謝綜合征 代謝綜合征指機(jī)體內(nèi)的碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等代謝發(fā)生異常而導(dǎo)致的一組代謝紊亂癥候群, 包括向心性肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和糖代謝異常等, 會增加糖尿病、心血管疾病以及癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。 代謝綜合征的病因多歸于遺傳易感性和生活習(xí)慣不良等, 近些年對小鼠以及人類的研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物是促進(jìn)代謝綜合征發(fā)生的重要原因之一。 VIJAY-KUMAR等[20]發(fā)現(xiàn)Toll樣受體5（Toll-like receptor 5, TLR5, 一種廣泛分布于腸道黏膜的跨膜蛋白, 通過識別病原菌的鞭毛蛋白發(fā)揮固有免疫作用）缺少的小鼠（TLRKO1）易出現(xiàn)胰島素抵抗、脂肪積累、高膽固醇血癥和高血糖等代謝綜合征的表現(xiàn); 將其腸道微生物移植到野生型的無菌小鼠腸道中, 發(fā)現(xiàn)后者也出現(xiàn)類似情況, 他們推測是TLR5基因的缺少導(dǎo)致小鼠表現(xiàn)出代謝綜合征。 而ZHANG等[21]最近的研究發(fā)現(xiàn), TLR5基因敲除的小鼠（TLRKO2）在正常飲食與高熱量飲食2種情況下, 代謝綜合征發(fā)生率與正常野生型小鼠一致, 隨后, 將TLRKO2模型小鼠的腸道微生物移植入野生型無菌小鼠中, 后者并不會出現(xiàn)代謝綜合征的表現(xiàn), 說明TLR5基因缺失并不會易發(fā)代謝綜合征, 而是腸道微生物的改變導(dǎo)致了小鼠易發(fā)代謝綜合征。 肥胖在代謝綜合征中占重要地位, 是許多疾病的共同病因。 近年發(fā)現(xiàn)腸道微生物是導(dǎo)致肥胖的一個(gè)獨(dú)立因素。許多實(shí)驗(yàn)證實(shí), 無菌小鼠需要比正常小鼠多攝入30%的能量才能維持體重, 說明腸道微生物可以提高能量的攝入率。隨后, B? CKHED等[22]發(fā)現(xiàn)腸道微生物確實(shí)可以影響脂肪儲存以及肥胖的發(fā)生, 即使在無菌小鼠攝入更多食物的前提下, 正常小鼠的體脂含量仍然比無菌小鼠高42%, 對無菌小鼠進(jìn)行腸道微生物移植2周后, 其體脂可增加60%, 同時(shí)也伴隨胰島素抵抗的增加、脂肪細(xì)胞肥大以及血糖升高。 這一點(diǎn)在人體中也可得到證明, ALANG等[23]發(fā)現(xiàn), 一位艱難梭菌感染的婦女經(jīng)糞便移植手術(shù)（供者為一位健康的超重者）治療后, 其體重出現(xiàn)顯著增加。LEY等[24]發(fā)現(xiàn)肥胖者腸道內(nèi)的微生物構(gòu)成與正常人存在差異, 厚壁菌門數(shù)量相對增多而擬桿菌門減少, 擬桿菌門與厚壁菌門的數(shù)量比值下降。之后, LE CHATELIER等[25]對169位肥胖者和123位非肥胖者的腸道微生物進(jìn)行測序, 發(fā)現(xiàn)肥胖者的腸道微生物豐度以及多樣性減少。以上說明腸道微生物菌群失調(diào), 可能導(dǎo)致機(jī)體對能量攝取的增多, 促進(jìn)脂肪存儲從而發(fā)生肥胖。 長期高脂肪、高熱量飲食等不良生活習(xí)慣會減少腸道微生物的多樣性, 從而促進(jìn)肥胖, 其可能機(jī)制有： （1）抑制了腸道細(xì)胞表達(dá)血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like protein 4, ANGPTL4, 一種分泌型糖蛋白, 可抑制循環(huán)系統(tǒng)中脂蛋白脂酶的活性）, 導(dǎo)致血中甘油三酯不能被分解利用, 從而促進(jìn)甘油三酯在脂肪細(xì)胞中儲存; （2）抑制5'-腺嘌呤核苷酸依賴的蛋白激酶（adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase, AMPK, 表達(dá)于骨骼肌、肝、腦各種代謝相關(guān)的器官中, 可在低氧、缺血、熱激和營養(yǎng)缺乏時(shí)調(diào)節(jié)代謝）的釋放, 下調(diào)線粒體內(nèi)脂肪酸的氧化利用、生酮作用以及葡萄糖的攝取, 促進(jìn)膽固醇、甘油三酯的生成; （3）肥胖者腸道內(nèi)的擬桿菌門與厚壁菌門的數(shù)量比值下降, 造成短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA, 由腸道微生物代謝飲食中的纖維產(chǎn)生, 主要為乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）產(chǎn)生減少, 抑制了游離脂肪酸受體3的激活, 從而導(dǎo)致肝臟、骨骼肌對胰島素的敏感性降低, 而脂肪細(xì)胞對胰島素的敏感性升高, 造成脂質(zhì)累積[26]。 2.2 腸道微生物與心血管疾病 近年來發(fā)現(xiàn), 心血管疾病的發(fā)生除了受傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素影響外, 腸道微生物也作為一種危險(xiǎn)因素影響其發(fā)生。FAK等[27]用焦磷酸測序的方法, 比較有粥樣斑塊病理表現(xiàn)的患者斑塊內(nèi)的微生物和腸道的微生物, 發(fā)現(xiàn)斑塊中的細(xì)菌與腸道中的部分細(xì)菌一致, 推測斑塊中的細(xì)菌可能來源于腸道。 KARLSSON等[28]對健康人群和有相關(guān)臨床癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化患者的腸道微生物進(jìn)行基因測序, 發(fā)現(xiàn)患者組中柯林斯氏菌豐富, 并且發(fā)現(xiàn)患者腸道中的細(xì)菌更易合成肽聚糖, 激活中性粒細(xì)胞以及促進(jìn)促炎因子的釋放。 PASINI等[29]對心力衰竭患者的腸道微生物進(jìn)行檢測, 發(fā)現(xiàn)其腸道內(nèi)的細(xì)菌（尤其是革蘭陰性菌）以及真菌（尤其是念珠菌屬）的量遠(yuǎn)超過正常人, 腸道內(nèi)的滲透性增加, 促進(jìn)了心力衰竭的進(jìn)程。以上可說明腸道微生物可能促進(jìn)或加快心血管疾病的發(fā)生。 腸道微生物在促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生上可能有以下幾個(gè)作用： （1）腸道微生物導(dǎo)致的代謝紊亂（肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等）是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素; （2）腸道微生物釋放低水平的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）, 可引發(fā)低度炎癥, 促進(jìn)促炎因子的釋放, 內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂, 斑塊形成、破裂以及血栓形成; （3）腸道微生物的代謝產(chǎn)物— — 氧化三甲胺（ trimethylamine oxide, TMAO）是心血管疾病發(fā)生的重要誘因。 動(dòng)脈粥樣硬化在心血管疾病中占重要地位, 近年發(fā)現(xiàn)腸道微生物的代謝產(chǎn)物TMAO與其密切相關(guān), WANG等[30]研究發(fā)現(xiàn), 腸道微生物在TMAO的生成中扮演重要角色, 用H3標(biāo)記的卵磷脂喂養(yǎng)小鼠, 追蹤觀察后發(fā)現(xiàn)其血液中出現(xiàn)大量H3標(biāo)記的TMAO, 而實(shí)驗(yàn)前服用大量廣譜抗菌藥物的小鼠, 其腸道微生物受抑制, 血中的TMAO遠(yuǎn)低于正常小鼠。 富含卵磷脂、膽堿以及肉毒堿的食物經(jīng)腸道微生物代謝后, 生成三甲胺（trimethylamine, TMA, 一種有惡臭味的無色氣體）, 經(jīng)門靜脈入肝, 在肝臟中經(jīng)黃素單氧化酶家族（flavin monooxygenase, FMO）, 主要為FMO3（活性最高）氧化成TMAO, 血液中升高的TMAO會增加心血管疾病的發(fā)生率[31]。 血液中的TMAO水平與飲食、腸道微生物、FMO3的活性、性別以及遺傳等有關(guān)[32]。 TMAO促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的機(jī)制可能為： （1）TMAO抑制膽固醇逆轉(zhuǎn)錄[31]。①通過上調(diào)巨噬細(xì)胞CD36和清道夫受體A1（scavenger recepter A1, SR-A1）的表達(dá), 促進(jìn)細(xì)胞攝取、累積膽固醇, 促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成; ②降低肝臟中細(xì)胞色素P450（cytochrome P450, CYP）7A1和CYP27A1（參與膽汁酸合成的酶）的表達(dá)以及膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白, 從而減少膽固醇的清除; ③TMAO會影響膽固醇的代謝, 可能通過下調(diào)膽固醇的吸收靶點(diǎn)ABCG5/8和NPC1L1降低腸道對膽固醇的吸收, 但其對膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制作用還未完全清楚。 （2）TMAO促進(jìn)血管炎癥, 招募大量白細(xì)胞到內(nèi)皮細(xì)胞并激活白細(xì)胞, 通過絲裂原活化激酶以及核酸因子-κ B的信號通路促進(jìn)血管炎癥發(fā)生, 低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）受體敲除的小鼠用膽堿喂養(yǎng), 發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)高于正常伺料喂養(yǎng)的小鼠, 當(dāng)小鼠體內(nèi)直接快速注入TMAO時(shí), 也發(fā)現(xiàn)炎癥相關(guān)基因表達(dá)增加[32]。 近期ZHU等[33]發(fā)現(xiàn)腸道微生物的代謝產(chǎn)物TMAO會增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。研究者對4 000多名受試者進(jìn)行前瞻性的為期3年的血栓事件（心肌梗死、腦卒中）隨訪, 并統(tǒng)計(jì)了血液中TMAO含量與血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與TMAO呈劑量依賴的正相關(guān)關(guān)系。 隨后動(dòng)物研究證實(shí)TMAO通過血小板激活劑（ADP、凝血酶和膠原蛋白）和三磷酸肌醇的信號通路促進(jìn)胞內(nèi)鈣庫釋放Ca2+, 從而介導(dǎo)血小板的高反應(yīng)性, 促進(jìn)血小板的聚集和黏附, 進(jìn)而加快凝血速度, 增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。而對無菌小鼠或服用廣譜抗菌藥物的正常小鼠喂食膽堿, 發(fā)現(xiàn)并不會產(chǎn)生TMAO導(dǎo)致的血栓事件, 說明腸道微生物促進(jìn)了膽堿轉(zhuǎn)化為TMAO。 通過16S rRNA測序?qū)︼嬍持心憠A豐富的小鼠的腸道微生物多樣性進(jìn)行分析, 與對照組相比, 其腸道內(nèi)有3個(gè)菌屬所占比例增加, 5個(gè)菌屬減少, 進(jìn)一步對腸道微生物的蛋白組分析發(fā)現(xiàn)增加的菌群其膽堿、TMA裂解酶的活性顯著升高。 隨后, 對腸道微生物移植, 發(fā)現(xiàn)TMAO的生成和血栓形成的可能性是可以傳遞的, 也證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化易感性也可以通過TMAO的生成在移植腸道微生物的供者和受者之間傳遞。 2.3 腸道微生物與癌癥 健康人體腸道微生物、外界環(huán)境以及宿主的免疫情況三者處于動(dòng)態(tài)平衡之中, 這種平衡有助于維持機(jī)體正常的免疫防御功能。當(dāng)這種平衡被打破時(shí), 就會導(dǎo)致各種疾病, 近年發(fā)現(xiàn)腸道微生物在癌癥的發(fā)生、發(fā)展上扮演重要角色。癌癥的發(fā)生和發(fā)展主要與致病菌株、腸道微生物的代謝產(chǎn)物以及由其引起的慢性炎癥有關(guān)[34]。 幽門螺桿菌是第1個(gè)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)認(rèn)定的致癌細(xì)菌, 近年發(fā)現(xiàn)腸道微生物的某些菌株也會引起癌癥。黏附侵襲型的大腸埃希菌菌株NC101和產(chǎn)腸毒素的脆弱擬桿菌在易感小鼠體內(nèi)會促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生, 其可誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞生成精胺氧化酶, 促進(jìn)活性氧簇（reactive oxygen species, ROS）的生成, 損傷DNA[35]。 BONNET等[36]在結(jié)直腸癌患者的腸黏膜的組織中發(fā)現(xiàn)大量致病的大腸埃希菌菌株11G5, 其可能通過促進(jìn)炎癥以及釋放毒素導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。結(jié)直腸癌患者的癌組織中可見梭桿菌屬、解沒食子酸鏈球菌、彎曲桿菌屬, 其致癌性已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。腸道微生物也可能導(dǎo)致腸外組織癌癥的發(fā)生, 在小鼠實(shí)驗(yàn)中, 發(fā)現(xiàn)鼠科類的肝螺桿菌會增加乳腺癌和肝癌的發(fā)生[37]。 腸道微生物代謝飲食中含硫的物質(zhì)生成H2S, 其對腸道細(xì)胞有毒性作用, 會抑制丁酸鹽的氧化, 導(dǎo)致腸道屏障受損, 從而使腸道內(nèi)大量微生物進(jìn)入體內(nèi); H2S也具有基因毒性, 產(chǎn)生ROS損傷DNA。 攝入大量蛋白質(zhì), 會增加結(jié)腸內(nèi)微生物對其代謝, 芳香族氨基酸經(jīng)腸道微生物發(fā)酵, 產(chǎn)生大量具有生物活性的物質(zhì), 如苯乙酸、苯酚和吲哚等, 這些含氮的化合物, 尤其是N-亞硝基復(fù)合物（N-nitroso compound, NOC）, 可使DNA烷基化, 從而導(dǎo)致基因突變, 易致癌, 腸道微生物代謝產(chǎn)生的多胺類物質(zhì)通過分解代謝也可致癌。腸道微生物的代謝產(chǎn)物膽汁酸促進(jìn)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生ROS和活性氮簇（reactive nitrogen species, RNS）, 損傷DNA。對結(jié)直腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)其糞便中的膽汁酸濃度較高, 給小鼠喂養(yǎng)次級脫氧膽汁酸, 發(fā)現(xiàn)其短鏈脂肪酸的產(chǎn)量減少, 腸道屏障易受損傷[35]。 長期的慢性炎癥是癌癥的主要危險(xiǎn)因素, 腸道微生物可導(dǎo)致機(jī)體長期處于低度炎癥的狀態(tài)。微生物的代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致細(xì)胞損傷, 釋放促炎因子[如白細(xì)胞介素（interleukin, IL）6、腫瘤壞死因子等], 促進(jìn)炎癥以及腫瘤的發(fā)生; 機(jī)體免疫系統(tǒng)通過TLR識別微生物相關(guān)分子模式（microbe-associated molecular pattern, MAMP）識別腸道微生物, 激活Th17, 增加促炎因子IL-23等的釋放和減少抑制炎癥的因子IL-10等的表達(dá), 從而促進(jìn)炎癥;炎癥促進(jìn)腸道屏障的損傷, 腸道微生物穿過腸道黏膜改變定植部位, 引起其他部位炎癥。 2.4 腸道微生物與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（eumatoid arthritis, RA） RA是一種以炎性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病, 其發(fā)病與遺傳以及環(huán)境因素有關(guān)。腸道微生物在維持宿主免疫系統(tǒng)穩(wěn)定中發(fā)揮著重要的作用, 近期研究發(fā)現(xiàn), RA中異常的免疫應(yīng)答與腸道菌群失調(diào)有關(guān)[38], 某些RA患者在用抗菌藥物治療后癥狀得到緩解。 SCHER等[39]對紐約市區(qū)114例RA患者或健康居民的糞便樣本進(jìn)行了檢測, 發(fā)現(xiàn)未接受治療的RA患者腸道中存在更多的普氏菌, 而擬桿菌門等減少, 基因測序發(fā)現(xiàn)普氏菌基因組編碼了一種超氧化物還原酶和一種磷酸腺苷、硫酸腺苷的還原酶, 這2種基因可能通過增加普氏菌對宿主的活性氧類的抗性, 并且可能通過產(chǎn)生氧化還原蛋白促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)。而CHEN等[40]近期對RA患者研究并未發(fā)現(xiàn)其腸道內(nèi)的普氏菌增多, 可能是由于這些患者已經(jīng)接受了治療之故; 采用16S rRNA測序?qū)颊吆徒】等说哪c道微生物進(jìn)行測序, 發(fā)現(xiàn)RA患者的腸道微生物豐度顯著減少, 而且豐度減少的程度與病程長短以及病情嚴(yán)重性呈正相關(guān), 相對于對照組, 患者腸道內(nèi)原本數(shù)量較少的放線菌門和柯林斯氏菌增多, 而占主導(dǎo)地位的擬桿菌門減少; 在動(dòng)物模型和體外腸道上皮細(xì)胞相關(guān)菌的代謝研究中, 發(fā)現(xiàn)柯林斯氏菌會增加腸道的滲透性, 機(jī)制可能為： （1）可以減少腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá), 增加腸道的通透性; （2）可以促進(jìn)腸上皮細(xì)胞表達(dá)IL-17的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò), 以及趨化因子CXCL1和CXCL5的表達(dá)（已證實(shí)RA患者的CXCL1和CXCL5表達(dá)增多）, 從而招募大量中性粒細(xì)胞, 并激活絲裂原活化激酶以及核酸因子-κ B的信號通路。腸道滲透性增高, 從而導(dǎo)致微生物自身成分以及其代謝產(chǎn)物穿過上皮進(jìn)入固有層, 與淋巴組織接觸, 從而改變宿主腸道內(nèi)與腸道外的免疫狀態(tài)。 由此可見, 腸道微生物菌群失調(diào)促進(jìn)了RA的發(fā)展, 因此可通過調(diào)節(jié)腸道微生物進(jìn)行治療。MARIETTA等[41]發(fā)現(xiàn)普氏菌屬的細(xì)菌（Prevotella histicola）可以改善RA, 他們采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn), 從健康小鼠腸道中分離出一株共生菌Prevotella histicola（Prevotella histicola在腸道的自身免疫中發(fā)揮作用）, 對RA易感的HLA-DQ8小鼠先用Ⅱ 型膠原蛋白免疫, 后采用Prevotella histicola治療, 發(fā)現(xiàn)相對于未用Prevotella histicola治療的小鼠, 治療的小鼠RA發(fā)病率顯著降低。 其機(jī)制可能為：Prevotella histicola通過增加抗微生物肽酶的表達(dá)以及腸上皮細(xì)胞緊密結(jié)合蛋白ZO-1和閉合蛋白的表達(dá), 減少腸黏膜的滲透性, 從而減少腸道微生物的裂解產(chǎn)物或代謝物穿過上皮進(jìn)入固有層, 維持腸道的正常免疫。 2.5 腸道微生物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 近幾年對腸-腦軸研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能, 甚至導(dǎo)致疾病。有研究發(fā)現(xiàn)基因、飲食等外界環(huán)境導(dǎo)致的腸道微生物菌群失調(diào)會導(dǎo)致焦慮癥、抑郁癥、自閉癥以及退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病等, 可能的原因是腸道微生物代謝產(chǎn)物[5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）、色氨酸、短鏈脂肪酸等]的促炎作用導(dǎo)致了疾病的發(fā)生[42]。 在小鼠實(shí)驗(yàn)中, 無菌小鼠相比于正常小鼠, 其更易出現(xiàn)焦慮的行為, 在不同物種的動(dòng)物中也可得到同樣的結(jié)論, 說明腸道微生物可能影響著神經(jīng)系統(tǒng)[43]。對大量自閉癥患者研究發(fā)現(xiàn), 其常伴有胃腸道癥狀如腹瀉、便秘、嘔吐等[44]; 相對于健康兒童, 自閉癥患兒腸道微生物的多樣性以及豐度減少, 而且自閉癥患兒腸道微生物多樣性和豐度的減少程度與自閉癥嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[45]。 HSIAO等[46]利用母體免疫激活（maternal immune activation, MIA）模型小鼠研究發(fā)現(xiàn), 脆弱類桿菌可以降低腸道滲透性, 減少小鼠腸道有害物質(zhì)的滲漏, 并使其腸道微生物構(gòu)成更接近正常小鼠, MIA小鼠在接受柯林斯氏菌治療后, 其自閉癥癥狀減輕。 對退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病（Parkinson's disease, PD）研究發(fā)現(xiàn), PD患者伴隨有腸道功能紊亂的癥狀, 如便秘和營養(yǎng)不良等, 便秘可能是PD的前驅(qū)癥狀, 20%~29%的PD患者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的20年前就有便秘[47]; 對健康者和PD患者的糞便微生物測序發(fā)現(xiàn), PD患者微生物群與對照組有差異, PD患者糞便具有抗炎作用的丁酸鹽細(xì)菌如勞特氏菌屬、糞球菌屬和羅斯氏菌屬顯著減少, 與促炎作用有關(guān)的細(xì)菌相應(yīng)增加[48], 但具體哪種菌群與PD相關(guān)并不清楚。 3 總結(jié) 腸道微生物的組成、代謝以及與宿主的相互作用影響著人體的健康, 人們也逐漸意識到腸道微生物的菌群失調(diào)會導(dǎo)致各種疾病。 隨著高通量的測序技術(shù)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等的不斷發(fā)展, 腸道微生物已成為研究的熱點(diǎn), 但人們對腸道微生物的認(rèn)識還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠, 菌群與菌群以及菌群與腸道的相互作用、其如何調(diào)節(jié)人體都需要進(jìn)一步研究。 在疾病發(fā)生前, 腸道微生物已出現(xiàn)變化, 某些特定微生物會增加或減少, 能否通過檢測腸道微生物來提前診斷疾病也是個(gè)疑問。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中, 用益生菌、益生元以及糞便移植對菌群失調(diào)進(jìn)行治療, 發(fā)現(xiàn)疾病有所緩解, 因此, 這可能也為疾病的治療提供了新的方法。 【參考文獻(xiàn)】 [1] HOOPER L V, GORDON J I. 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勿用擔(dān)心，先搞定腸胃炎癥，再同步改變生活方式，逐步啟動(dòng)人體自愈機(jī)制。 |
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