|
癌癥嚴重威脅人類健康，患者的5年整體生存率較低，其主要原因在于大部分癌癥患者在確診時已屬中晚期。癌癥的早篩早診是提高患者生存率的關鍵；但目前癌癥篩查方法存在操作復雜、可及性及依從性低等問題，并且很多癌癥（如胰腺癌、卵巢癌等）尚未出現(xiàn)有效的篩查方式。癌細胞在生長、壞死、凋亡的過程中，會釋放一些癌癥信號到體液（例如血液）中，通過檢測體液中的癌癥信號可以發(fā)現(xiàn)早期癌癥。隨著液體活檢技術的發(fā)展，癌癥的早篩早診也產(chǎn)生了諸多突破性進展。通過“一管血”進行早期癌癥篩查，有望革命性地改變目前癌癥篩查的困境，并顯著改善患者生存率和社會經(jīng)濟負擔。
圖1：“一管血測多癌種：癌癥早檢新時代”一文獲CELL Press旗下雜志發(fā)表近日，復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士團隊、解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學中心健康管理研究院主任曾強教授及國家癌癥中心王潔教授團隊與燃石醫(yī)學合作的系統(tǒng)綜述“circulating cell-free DNA for early detection of cancers”（基于cfDNA的液體活檢在癌癥早檢中的進展）正式發(fā)表于CELL Press旗下雜志The Innovation。 該文章系統(tǒng)梳理了基于細胞游離DNA（cell free DNA，cfDNA）的液體活檢技術在各癌種早期檢測中的臨床應用，并介紹了癌癥早檢生物標志物臨床驗證的關鍵階段，讓我們看到并可期待通過一管血即可進行早期癌癥篩查的癌癥診療新時代。 當下，癌癥已是嚴重威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。美國SEER數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，診斷時已經(jīng)轉(zhuǎn)移的晚期癌癥患者，5年死亡率高達79%，而未轉(zhuǎn)移患者的5年死亡率為11%[1]（圖2），因此癌癥的早篩早診是提高患者生存率的關鍵。 另一個現(xiàn)實是：目前人類已知的癌癥有五十余種，其中僅一小部分癌種具有權(quán)威機構(gòu)推薦的有效篩查方法。這些為數(shù)不多篩查方法也并非“十全十美”，往往存在操作復雜、侵入性、可及性及依從性低等問題。而對于大部分無有效篩查方法的癌癥來說，患者的處境則更為艱難，數(shù)據(jù)顯示，尚未有推薦篩查方法的癌癥患者占總體死亡率的71%[2]（圖3）。因此開發(fā)一種無創(chuàng)或微創(chuàng)、便捷、精準且適用于大規(guī)模人群的癌癥篩查方法勢在必行。 圖3：美國預防醫(yī)學工作組公布的美國50-79歲人群中，無推薦篩查方法的癌癥新發(fā)比例占總體新發(fā)癌癥的59.7%，死亡比例占癌癥總體死亡率的71%2020年，美國國家癌癥研究所對癌癥檢測和診斷提出了新的方向：基于液體活檢的癌癥早檢（Early Detection）。癌癥早檢包含了癌癥篩查（Screening）和診斷（Diagnosis），目的是發(fā)現(xiàn)早期癌癥，甚至癌前病變。近年來，液體活檢技術發(fā)展迅速，以其微創(chuàng)甚至無創(chuàng)的優(yōu)勢，以及在提示早期癌癥及癌前病變患者方面表現(xiàn)出的良好潛力，為癌癥篩查帶來了新的“解題思路”。目前學界基于液體活檢的單癌種早檢或多癌種早檢相關研究大部分聚焦于外周血中癌癥相關生物標記物的檢測，例如cfDNA、CTCS、mRNA、miRNA、蛋白質(zhì)或代謝物等[3-4]。其中基于cfDNA的癌癥早檢是目前的主流研究方向，包括循環(huán)腫瘤DNA（Circulating Tumor DNA，ctDNA）突變、DNA片段化（Fragment）及DNA甲基化 (Methylation)。與DNA甲基化檢測方法相比，前兩者有一定的自身局限性。針對ctDNA突變的檢測方法往往需要通過超高的測序深度來提高檢測的敏感性，但這也帶來了假陽性、檢測成本過高等問題，同時還需考慮克隆性造血帶來的影響。針對ctDNA突變的檢測所能覆蓋的位點有限，且無法實現(xiàn)組織溯源，僅在特定癌種中有較高的應用價值，如有近80%患者具有KRAS突變的胰腺癌，可以通過檢測KRAS等熱點基因進行早檢。肺癌、腸癌、肝癌、腎癌是早檢研究覆蓋較多的癌種，針對ctDNA突變的檢測方法在這些癌種中的應用價值表現(xiàn)不一。對于cfDNA含量較低且信號不夠豐富的早期癌癥，如肺腺癌和腎癌，針對ctDNA突變的檢測方法的早檢敏感性較低；而肝癌因自身釋放的cfDNA在血液中有較高含量，表現(xiàn)出較高的敏感性。而基于DNA片段化檢測方法的主流測序手段是低深度全基因組測序，由于測序深度低、檢測成本高及信號強度低等因素，限制了其檢測的敏感性及在臨床中的應用。基于此，由于甲基化改變在癌癥發(fā)生的早期階段就會出現(xiàn)，檢測位點相較于突變更加豐富，信號強度較高且具有組織特異性，在多癌癥早檢中表現(xiàn)出較為理想的性能，成為了早檢研究目前的熱點。同時，相較于單癌種早檢，基于cfDNA甲基化的多癌種早檢技術在通過一管血同時檢測多種癌癥的同時，可以實現(xiàn)準確的組織溯源，被認為是癌癥早檢領域的技術突破口（圖4）。圖4：基于外周血的液體活檢癌癥早檢技術可檢測到早期癌癥并能實現(xiàn)準確組織溯源通過對TCGA 33個癌癥基因組學的分析可以看到，DNA甲基化具有較高的組織特異性，相比基因拷貝數(shù)變異和突變具有更為準確的組織溯源能力（圖5）。圖5：基于DNA甲基化特征的癌癥組織溯源能力顯著優(yōu)于拷貝數(shù)變異及突變特征基于cfDNA甲基化靶向測序技術在多癌種早檢中的研究進展 經(jīng)過前期探索，基于cfDNA甲基化靶向測序技術的性能在中國人群中得到初步驗證。由上海復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士、高強教授團隊與燃石醫(yī)學合作的中國首個前瞻性、盲法、獨立驗證研究（THUNDER)，在肺癌、腸癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌和食管癌6大癌種中達到98.9%的特異性和69.1%的敏感性以及83.2%的組織溯源準確性[5]。
圖6：首個中國前瞻性、盲法、獨立驗證的液體活檢多癌種早檢研究數(shù)據(jù)公布，性能媲美Grail目前，多癌種篩查尚未有臨床有效性、效益風險和臨床使用的標準，為了給癌癥早檢臨床發(fā)展提供一個總體視角，文章介紹了新型診斷生物標志物（基于 cfDNA 的液體活檢）在獲得法規(guī)批準之前應考慮的三大關鍵臨床階段：
1）檢測方法的開發(fā)和驗證，包括病例對照隊列中的分析驗證和臨床驗證；2）在預期用途人群中進行的小樣本前瞻性可行性研究，涉及敏感性、特異性、陽性預測值（PPV）和陰性預測值（NPV）；3）針對預期用途人群的大樣本前瞻性關鍵研究，具有大樣本量，以評估療效、安全性和最終的成本效益。其中，敏感性和特異性往往是開發(fā)過程中需要平衡的天平兩端。比如，在無癥狀的平均風險的群體中，高特異性對多癌種篩查非常重要，否則，相當數(shù)量的健康個體將被診斷為假陽性，造成不必要的后續(xù)診斷和焦慮情緒；另一方面，對于具有特定高風險因素的人群，高敏感性則特別重要，否則會造成一定程度的漏檢。因此從社會經(jīng)濟學的角度，如何權(quán)衡兩者顯得至關重要。圖7：基于cfDNA的液體活檢癌癥早檢技術的敏感性和特異性“天平”目前，燃石醫(yī)學先后啟動了中國超萬人、前瞻性多癌種早檢臨床試驗項目PREDICT（Pan-canceR Early DetectIon projeCT），基于液體活檢多組學的前瞻性泛癌種早檢萬人研究PRESCIENT（Pan-canceR Early-Stage deteCtion by lIquid biopsy tEchNique projecT），及針對無癥狀人群的前瞻干預性萬人研究PREVENT(A Prospective multi-canceR Early-detection and interVENTion study)，以期推動中國多癌種早檢產(chǎn)品的臨床驗證和開發(fā)。圖8：基于cfDNA的液體活檢癌癥早檢技術的應用及臨床路徑建立隨著基于液體活檢的多癌種早檢技術日趨成熟并進入臨床應用，癌癥的診療路徑也將發(fā)生改變，基于液體活檢的早檢技術將作為傳統(tǒng)癌癥篩查方法的重要補充[圖8]，為更多癌癥尤其是無推薦篩查方法的癌癥提供篩查選擇，以期把更多的癌癥攔截在早期，從而改善癌癥患者生存率，減輕社會經(jīng)濟負擔。- 高特異度，避免過度診斷，減少受檢者不必要的精神焦慮和隨訪負擔；
- 組織溯源，準確預測腫瘤部位，精準指導后續(xù)的臨床檢查；
- 高性價比，使早檢的成本可以控制，便于大范圍推廣使用；
- 侵入性小，便于操作，從而能夠提高民眾篩查的依從性。
隨著液體活檢技術的發(fā)展，相信在不久的將來，多癌種早檢技術將真正開啟癌癥診療新時代。
【作者簡介】
樊嘉，中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫(yī)院院長，享受國務院特殊津貼專家、博士生導師、教授、主任醫(yī)師。上海市肝病研究所所長、上海市肝臟腫瘤臨床醫(yī)學中心主任，復旦大學肝癌研究所所長、復旦中山腫瘤防治中心主任。中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會會長，中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會肝臟外科醫(yī)師委員會主任委員，CSCO副理事長、中華醫(yī)學會常務理事、FACS、ASCO、SSO，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范/指南（2017年版、2019年版、2022年版）》編寫專家委員會主委。
|
