眾所周知，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是抗擊癌癥的重中之重，特別是隨著人口老齡化和飲食、煙酒等患癌風險因素的影響越發(fā)明顯，全世界的癌癥發(fā)病和死亡率都在上升[1]，要抗擊來勢洶洶的癌癥“魔軍”，做不到這“三早”可真就難了。

大道理好懂，但知易行難啊。要想真正落實“三早”，首先要有效果確切的癌癥早期篩查手段，然而只有肺癌、結直腸癌等寥寥幾種癌癥的篩查達到了這條要求；其次篩查還得方便快捷，最好一次就能篩查多種癌癥，不然只為篩查一種癌癥就請假跑趟醫(yī)院，大家伙還真不見得有足夠的動力[2]。

聽起來這兩個問題都不好解決？但換成正蓬勃發(fā)展的癌癥液體活檢，破局可能就不難了，而且隨著液體活檢技術的升級，檢測越來越精準和可靠，全面推廣液體活檢用于癌癥篩查，獲益可能超乎想象！

“滴血驗癌”已經(jīng)越來越觸手可及了

近期在權威期刊《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology）上，復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士團隊發(fā)表的一項最新研究結果顯示：我國自主研發(fā)的循環(huán)游離DNA（cfDNA）甲基化檢測技術ELSA-seq，能較為敏感地篩查肺癌、結直腸癌等6種常見癌癥，并顯著減少晚期癌癥的發(fā)生，從而提高癌癥患者整體的5年生存率！

研究者基于ELSA-seq技術分析癌癥患者和非患者人群的cfDNA甲基化特征，開發(fā)了兩種篩查模型（MCDBT-1/2），其中MCDBT-1在獨立驗證隊列中的篩查特異性高達98.9%，敏感性也有69.1%；按我國癌癥發(fā)病數(shù)據(jù)推算，全面推廣該篩查能使6種常見癌癥的晚期患者減少38.7-46.4%，將5年生存率相對提升四成[3]！

論文首頁截圖

關注癌癥液體活檢領域的讀者們，應該不會對ELSA-seq技術感到陌生，它可是近幾年屢次登上重要會議和期刊的業(yè)內“明星”，能夠大范圍覆蓋與癌癥相關的CpG位點，從而準確篩查癌癥并進行組織溯源，而在這次研究中它要負責篩查6種兇名赫赫的常見癌癥：肺癌、結直腸癌、食管癌、肝癌、卵巢癌和胰腺癌。

本次研究的整體思路也與既往研究相似，首先基于開源數(shù)據(jù)構建cfDNA甲基化定制檢測Panel并初步驗證，再將該Panel用于分析1693例回顧性cfDNA樣本（癌癥患者735例，非癌癥人群958例），分別訓練和驗證MCDBT-1/2模型，最終在獨立驗證前瞻性隊列（n=946，癌癥/非癌癥各473例，特征匹配）中驗證模型。

研究流程圖

在Panel構建階段，根據(jù)CpG位點的共甲基化水平和相鄰CpG位點的基因組距離，研究者分別確定了6種癌癥各自特異性的甲基化區(qū)域，有效區(qū)分癌癥患者和非癌癥人群的甲基化模式，且準確性和可靠性經(jīng)機器學習模型驗證。

模型構建圖

基于上述Panel構建的MCDBT-1/2模型，區(qū)別主要是前者為極高特異性模型（Cut-off值為99.5%），后者為高特異性（Cut-off值為99.0%），二者的敏感性也因此有所差異，適用于癌癥發(fā)病風險不同的人群，不過從研究的各項評估來看，MCDBT-2模型的整體表現(xiàn)都與MCDBT-1相似。

構建模型階段的訓練集數(shù)據(jù)顯示，MCDBT-1模型篩查6種癌癥的整體特異性為99.7%（95% CI: 98.9%-100.0%）、敏感性為75.2%（70.6%-79.4%），與既往研究相當；而在驗證集中，MCDBT-1模型篩查的特異性為100.0%（95% CI: 97.0%-100.0%）、敏感性為69.4%（70.6%-79.4%）。

在獨立驗證隊列中，MCDBT-1模型的特異性為98.9%（97.6%-99.7%），敏感性為69.1%（64.8%-73.3%）。細化來看，MCDBT-1模型篩查I-II期癌癥的敏感性為43.8%，篩查I-III期的敏感性則為54.0%，篩查早期肝癌表現(xiàn)相對最優(yōu)，但對女性人群敏感性偏低（51.2%/71.3%），可能與兩性癌癥發(fā)病譜差異有關。

MCDBT-1模型的整體表現(xiàn)

液體活檢一次性篩查多種癌癥時，還需要準確對癌癥所在的部位進行溯源（Top predicted origin，TPO），從而指導后續(xù)的診療，MCDBT-1模型在這一項上表現(xiàn)較好，在獨立驗證隊列中的溯源準確性（TPO1）達到83.2%。

說了這么半天的數(shù)據(jù)，液體活檢到底是怎么能轉化出“減少40%晚期癌癥、癌癥5年生存率相對提升40%”的巨大獲益呢？研究者們根據(jù)模型覆蓋的6種癌癥在我國實際的發(fā)病率和確診分期，重新估算了MCDBT-1模型在真實世界中的表現(xiàn)。

估算顯示，MCDBT-1模型的真實世界篩查敏感性為70.5%，以它開展全面的癌癥早篩，就能讓38.7-46.4%的患者在相對早期（I/II期）被確診，改變當前約60%患者在相對晚期（III/IV期）才被確診的現(xiàn)狀；配合根治性治療，則能使上述6種癌癥的5年生存率絕對值從31.4%提升至41.8-44.1%，相對提高了四成。

液體活檢帶來的癌癥分期變化和對生存率的影響

一次檢查就能早篩6種常見高危癌癥，各方面表現(xiàn)還如此之好，奇點糕真得給液體活檢狠狠點個贊，期待它在各方面的表現(xiàn)能夠越來越好，覆蓋更多的癌癥并且更加精準，盡快成為防癌抗癌的利器！

參考文獻：

[1]Chen S, Cao Z, Prettner K, et al. Estimates and Projections of the Global Economic Cost of 29 Cancers in 204 Countries and Territories From 2020 to 2050[J]. JAMA Oncology, 2023.

[2]Callison K, Pesko M F, Phillips S, et al. Cancer Screening after the Adoption of Paid-Sick-Leave Mandates[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(9): 824-832.

[3]Gao Q, Lin Y P, Li B S, et al. Unintrusive multi-cancer detection by circulating cell-free DNA methylation sequencing (THUNDER): development and independent validation studies[J]. Annals of Oncology, 2023.