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食管癌（Esophageal cancer，ESCA）是世界范圍內(nèi)死亡率最高的癌種之一，由于早期患者沒有特異性癥狀，約40%的食管癌患者在診斷時(shí)已進(jìn)入晚期，5年生存率不足5%[1-2]。因?yàn)橹袊霜?dú)有的飲食習(xí)慣，如高溫飲食、腌制食品等，食管癌的發(fā)病率顯著高于世界上其他國家[3]。 目前，內(nèi)鏡檢查是診斷食管癌的金標(biāo)準(zhǔn)，但針對普通人群，仍缺乏推薦的標(biāo)準(zhǔn)食管癌篩查方法。一方面是發(fā)現(xiàn)即晚期、預(yù)后差、5年生存率極低的局面，一方面是缺乏有效的篩查手段，使得延長食管癌患者生存期面臨著雙重困境。因此，開發(fā)一種無創(chuàng)或微創(chuàng)，適用于大規(guī)模人群早篩早檢的食管癌早期檢測方法勢在必行。 近日，燃石醫(yī)學(xué)泛癌種早檢技術(shù)ELSA-seq在食管癌中的驗(yàn)證數(shù)據(jù)正式在BMC Medicine（影響因子：8.775）發(fā)表。燃石醫(yī)學(xué)與廣東省人民醫(yī)院胸外科喬貴賓主任、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科齊宇主任和重慶大學(xué)腫瘤醫(yī)院輦偉奇主任的專家團(tuán)隊(duì)合作，顯示了基于ELSA-seq平臺的cfDNA甲基化檢測技術(shù)可有效區(qū)分食管癌與健康個(gè)體和良性食管疾病，并具有良好的敏感性和特異性，該研究中的數(shù)據(jù)為ELSA-seq平臺早期版本的性能，為更大范圍的前瞻性臨床研究和未來的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。  圖1. BMC Medicine文章發(fā)表截圖 多中心病例對照研究設(shè)計(jì) ELSA-seq依靠分子生物學(xué)和生物信息學(xué)的設(shè)計(jì)呼應(yīng)，在上游實(shí)現(xiàn)了極少量的血漿中游離DNA的高效回收和利用，在下游致力于信噪窗口分離，在食管癌中究竟會有怎么樣的表現(xiàn)？作為一項(xiàng)多中心病例對照研究，本研究通過四階段的研究設(shè)計(jì)對這個(gè)問題進(jìn)行了探索。  圖2 研究流程圖 （1）panel設(shè)計(jì)，通過TCGA，GEO的公共數(shù)據(jù)以及內(nèi)部的數(shù)據(jù)，共獲得了161,984個(gè)癌癥相關(guān)的CpG位點(diǎn)，基因組長度約2.7Mb，覆蓋了包括肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌在內(nèi)的六種常見癌癥；（2）食管癌特異性標(biāo)記物選擇，研究收集了來自廣東省人民醫(yī)院的24例食管癌患者的腫瘤和癌旁組織，并用上述panel進(jìn)行分析。根據(jù)CpG位點(diǎn)的共甲基化水平和相鄰CpG位點(diǎn)的基因組距離將CpG位點(diǎn)分組為921個(gè)食管癌特異性的甲基化區(qū)域（differentially methylated regions，DMR）；（3）模型開發(fā)，包含訓(xùn)練集和測試集；和（4）模型獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列。 ELSA-seq可顯著區(qū)分癌癥與對照樣本， 并具有良好的敏感性和特異性 為進(jìn)一步確認(rèn)研究定義的921個(gè)食管癌特異性DMRs是否可以區(qū)分食管癌患者與健康人群和食管良性疾病人群，研究納入了2019年2月至2019年12月期間，來自廣東省人民醫(yī)院病理診斷為食管癌和良性食管疾病患者的血液樣本，和2019年9月至2019年12月期間重慶大學(xué)腫瘤醫(yī)院的健康人對照組血液樣本。參與者按年齡匹配，隨機(jī)進(jìn)入訓(xùn)練和測試集，最終分別各有110名參與者被納入訓(xùn)練集和測試集。  圖3.訓(xùn)練集（左）和測試集（右）中食管癌、良性食管疾病和健康對照者之間DMR區(qū)域的cfDNA甲基化水平熱圖 研究發(fā)現(xiàn)，食管癌、良性食管疾病和健康對照者之間的甲基化模式具有顯著差異（圖3）。在納入機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行交叉驗(yàn)證后結(jié)果如下（圖4）：
 圖4. 訓(xùn)練集（左）和測試集（右）的敏感性和特異性結(jié)果 通過對上述所有人群的綜合分析，健康個(gè)體的綜合特異性為95.2%，良性食管疾病的綜合特異性為80%，這些結(jié)果初步顯示了液體活檢甲基化檢測在食管癌早篩早檢中具有較強(qiáng)的可行性。 前瞻性獨(dú)立驗(yàn)證， 再次彰顯ELSA-seq用于食管癌早檢的潛力 為了進(jìn)一步驗(yàn)證模型性能，研究進(jìn)行了前瞻性、單盲試驗(yàn)，分別納入了2020年2月至2020年5月期間，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院食管癌患者和重慶大學(xué)腫瘤醫(yī)院健康對照組的血液樣本進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證：
 圖5. 獨(dú)立驗(yàn)證集結(jié)果 本研究為無創(chuàng)cfDNA甲基化檢測在未來食管癌早檢的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，再一次證明ELSA-seq技術(shù)在多癌種早期檢測中具有廣闊的應(yīng)用前景。在2020年的ESMO Asia大會口頭報(bào)告中，來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的研究者匯報(bào)了ELSA-seq技術(shù)在肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌和卵巢癌六個(gè)癌種中的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，整體敏感性和特異性分別為80.6%和98.3%（驗(yàn)證集），并且呈現(xiàn)了高達(dá)82%準(zhǔn)確性的組織溯源能力。在此基礎(chǔ)上，兩個(gè)前瞻性早檢多癌種萬人研究“PREDICT”和“PRESCIENT”已前后開啟，正在有序進(jìn)展中。 科技的進(jìn)步不是一蹴而就，在泛癌種早檢這個(gè)開創(chuàng)性的技術(shù)臨床應(yīng)用探索的過程中，燃石醫(yī)學(xué)歷經(jīng)5年時(shí)間，從技術(shù)路線選擇、技術(shù)研發(fā)、技術(shù)迭代、前瞻性萬人臨床試驗(yàn)的啟動，每一步都懷揣著堅(jiān)定且嚴(yán)肅的心態(tài)，而每一次數(shù)據(jù)的公布和研究的推進(jìn)也離不開中國醫(yī)學(xué)從業(yè)者對癌癥早檢的信心和期待。未來，燃石期待與醫(yī)學(xué)界的專家們一道努力，一如既往不遺余力地推動癌癥早檢產(chǎn)品的研發(fā)和落地，為癌癥患者大幅延長生存時(shí)間和提高生命質(zhì)量貢獻(xiàn)中國科技創(chuàng)新的力量。 參考文獻(xiàn)： [1] Bray F, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians. 2018;68(6):394-424. [2] Siegel RL, et al. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020; 70(1):7-30. [3] Malhotra, G. K. , et al. Global trends in esophageal cancer. J. Surg. Oncol. 2017, 115, 564-579. 關(guān)于燃石醫(yī)學(xué) 燃石醫(yī)學(xué)（納斯達(dá)克代碼：BNR）成立于2014年，公司使命為“用科學(xué)守護(hù)生命之光”，專注于為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療提供具有臨床價(jià)值的二代基因測序（NGS）。公司業(yè)務(wù)及研發(fā)方向主要覆蓋：1）基于NGS的腫瘤患病人群檢測，累計(jì)檢測樣本超過30萬例，在中國擁有領(lǐng)先的市場份額；2）全球抗腫瘤藥企的生物標(biāo)志物和伴隨診斷合作；3）基于NGS的癌癥早檢。燃石醫(yī)學(xué)于2018年7月獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）頒發(fā)的中國腫瘤NGS檢測試劑盒第一證，在體外診斷領(lǐng)域具有里程碑式意義。位于中國廣州的實(shí)驗(yàn)室通過廣東省臨床檢驗(yàn)中心頒發(fā)的“高通量測序?qū)嶒?yàn)室”技術(shù)審核，獲得美國CLIA和CAP實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量體系資質(zhì)認(rèn)證；位于美國加利福尼亞州的實(shí)驗(yàn)室也已獲得CLIA和CAP實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量體系資質(zhì)認(rèn)證。公司將繼續(xù)致力于開發(fā)創(chuàng)新可靠的NGS檢測產(chǎn)品，推動腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展。 |
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