一、在這種情況下，哮喘治療目標(biāo)與原則是什么？國內(nèi)外指南有何數(shù)據(jù)與建議

總體而言，最重要的就是達(dá)到哮喘癥狀的良好控制，所以我們在對哮喘控制的評估上，基本是圍繞「癥狀」進(jìn)行的。癥狀控制以后，就要考慮患者能否維持正?；顒铀?，同時盡可能減少急性發(fā)作和死亡、肺功能不可逆損害和不容忽視的「藥物相關(guān)不良反應(yīng)」風(fēng)險。其中，藥物控制是一個特別重要的環(huán)節(jié)。[4,5]

在「急性發(fā)作期」，治療目標(biāo)主要為盡快緩解癥狀、解除氣流受限，當(dāng)有些患者已經(jīng)到了低氧血癥的程度時，我們也要改善低氧血癥。

「慢性持續(xù)期」的哮喘患者是我們治療中非常關(guān)注的一部分，我們反復(fù)強(qiáng)調(diào)哮喘要得到控制，但中國哮喘指南（2020年版）的數(shù)據(jù)提示我們哮喘總體控制不佳。2008年，我國10個一線城市的三甲醫(yī)院呼吸專科門診調(diào)查共納入3069名哮喘患者。根據(jù)GINA定義的哮喘控制水平分級，僅有28.7%的患者實現(xiàn)了完全哮喘控制，45.0%實現(xiàn)了部分哮喘控制。

這個數(shù)據(jù)中有幾個關(guān)鍵詞，1、一線城市，2、三甲醫(yī)院，3、呼吸專科門診。把它們集合起來，就「靶向」到一些非常完善的大型醫(yī)院，專家們可能覺得自己門診上哮喘控制的患者比例要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于這些。經(jīng)過10年以后，2017年，我國30個省市城區(qū)門診支氣管哮喘患者控制水平的調(diào)查共納入3875例患者，根據(jù)GINA定義的哮喘控制水平分級，結(jié)果顯示我國城區(qū)哮喘總體控制率為28.5%，單從數(shù)據(jù)看來，成效并沒有那么顯著，但是，其中參與2008年哮喘控制調(diào)查的10個城市在本次調(diào)查中哮喘的控制率為39.2%，與2008年比較，有較大程度的提高。[6,7]

大家曾經(jīng)進(jìn)行過交流，如果呼吸專科收治的這些哮喘患者依從性很好，那么得到控制的比例要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于這些，甚至數(shù)據(jù)是能夠翻倍的，所以我也特別強(qiáng)調(diào)，「患者的依從性」對整個哮喘控制來說是非常重要的一個環(huán)節(jié)。

哮喘是需要進(jìn)行長期治療的，GINA 也在不斷更新，但一直都是循證的「分級治療」。在分級治療的過程當(dāng)中[4][8]，先對哮喘癥狀進(jìn)行評估，后做出哮喘治療的選擇。從下圖我們看到，從低劑量ICS這種「維持治療」（STEP 1）開始，逐漸升級為低劑量的ICS或按需應(yīng)用ICS-福莫特羅（STEP 2），然后變成低劑量到中高劑量的ICS-LABA（STEP 3~4），最后是STEP 5，重癥哮喘患者在高劑量ICS-LABA的基礎(chǔ)上，還要加上其他的治療，包括噻托溴銨、免疫治療、靶向治療。這些藥物在治療中是主要應(yīng)用。

一線城市三甲醫(yī)院的呼吸?？崎T診對指南遵循得比較好，但我國4570萬哮喘患者，能在這種級別醫(yī)院診治的并不多。

中國哮喘指南（2020年版）與GINA指南是比較接近的，我們也會推薦哮喘患者應(yīng)用長期（階梯式）治療方案[7]：

注：ICS：吸入性糖皮質(zhì)激素；LABA：長效β2受體激動劑；SABA：短效β2受體激動劑；LAMA：長效抗膽堿能藥物

這個治療方案從按需ICS+福莫特羅，一步步到最后的生物靶向治療。我們在中國哮喘指南中能看到「茶堿」的應(yīng)用，很遺憾很難獲得茶堿治療哮喘的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，但大家在臨床工作中可能都能體會到「茶堿在我們國人中確實有效」，也并沒看到那么多毒副作用，而且，對于我們現(xiàn)有的經(jīng)濟(jì)文化生活水平而言，相當(dāng)一些地區(qū)對茶堿的應(yīng)用相對較多，我們由此就要關(guān)注「哮喘治療藥物的不良反應(yīng)」。

二、哮喘治療藥物及不良反應(yīng)[7]

1、糖皮質(zhì)激素：ICS全身不良反應(yīng)少，在口咽部的不良反應(yīng)包括聲音嘶啞、咽部不適（進(jìn)而導(dǎo)致ICS不耐受。這種情況相對較少）和念珠菌感染（所以我們特別強(qiáng)調(diào)患者在用藥后一定要漱口）；重癥患者在整個哮喘患者中所占比例為5~10%，他們可能通過口服的方式使用糖皮質(zhì)激素，而OCS長期使用可引起骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病等，需要我們密切關(guān)注。

2、β2受體激動劑（包括SABA、LABA）：SABA主要不良反應(yīng)為骨骼肌震顫、低鉀血癥、心律紊亂等；LABA長期單獨使用可增加哮喘死亡風(fēng)險。目前，在我們哮喘治療當(dāng)中，不推薦單獨應(yīng)用LABA。

3、白三烯調(diào)節(jié)劑：患者主要可能會出現(xiàn)胃腸道癥狀，少數(shù)有皮疹、血管性水腫、轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥后可恢復(fù)正常；近期研究表明可有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，最早應(yīng)用時還有報道（副作用）最重的患者會出現(xiàn)自殺傾向。

4、茶堿類：主要不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、心律失常、血壓下降及多尿 ，偶可興奮呼吸中樞，嚴(yán)重者可引起抽搐乃至死亡。對于茶堿這種藥物，在使用時要達(dá)到一定劑量才能發(fā)揮比較好的作用，但也要注意它的劑量范圍。

5、抗膽堿藥物（包括SAMA、LAMA）：可有口苦或口干等不良反應(yīng)。由于這部分藥物的作用靶點原因，我們也會考慮患者是不是有青光眼、前列腺肥大（詳見后文）等等，這些是我們藥物選擇的「適應(yīng)癥」，倒不是不良反應(yīng)。

6、其他：甲磺司特、生物靶向藥物、第二代抗組胺藥物、中醫(yī)藥等等。

三、哮喘治療藥物與其它藥物相互作用[7]

同樣，這些哮喘治療藥物與其它藥物相互作用也會帶來一些不好的影響。

1、糖皮質(zhì)激素：我們想把其「利」放大，但其「弊」也比較明顯，1）與非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥（NSAID）共用可加強(qiáng)致潰瘍作用；2）可增強(qiáng)對乙酰氨基酚的肝毒性，3）與兩性霉素B或碳酸酐酶抑制劑合用時，可加重低鉀血癥，應(yīng)注意血鉀和心臟功能變化。長期與碳酸酐酶抑制劑合用，易發(fā)生低血鈣和骨質(zhì)疏松。4）三環(huán)類抗抑郁藥可使糖皮質(zhì)激素引起的精神癥狀加重。5）與強(qiáng)心苷合用，可增加洋地黃毒性及心律紊亂的發(fā)生。

2、茶堿類：大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素）、喹諾酮類（依諾沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星）及克林霉素、林可霉素會降低茶堿清除率，增高其血藥濃度，當(dāng)茶堿與上述藥物合用時，應(yīng)適當(dāng)減量。尤以紅霉素和依諾沙星為著。

四、哮喘患者特殊人群

哮喘藥物雖然有這么多應(yīng)該注意的不良反應(yīng)，但它們總體而言是相當(dāng)安全的，在安全的前提條件下，就要我們特別關(guān)注哮喘患者特殊人群——老年、孕婦、兒童。

1、老年患者[4]：

臨床特點：癥狀多不典型；癥狀較重，重度哮喘比例較高；肺功能減退明顯；并發(fā)癥多；病死率高，較易誤診及漏診。

慎用β2受體激動劑，其副作用（如心臟毒性、皮質(zhì)類固醇樣副作用）等在老年患者中更加常見。

2、孕婦[9-11]：

她們的生理特點：雌激素分泌增多，毛細(xì)血管充血、粘膜腺肥厚；腹部膨隆，橫膈活動受限等，臨床特點：大約 4%~8% 孕婦患哮喘，1/3 哮喘患者因妊娠而加重，多發(fā)生在妊娠第 24~36 周。

妊娠哮喘治療步驟也有這樣的推薦：

妊娠哮喘用藥FDA分級：

B級的藥物是我們比較能夠放心的，包括吸入激素布地奈德、白三烯調(diào)節(jié)劑孟魯司特等。禁（慎）用藥包括：頻繁使用腎上腺素（證據(jù)C）、第一孕期口服減充血劑、含碘的止咳藥、四環(huán)素（證據(jù)D）、阿司匹林和NSAID（證據(jù)D）、 β受體阻滯劑、前列腺素類、5-脫氧酶抑制劑 (齊留通）。

3、兒童[12-14]：

臨床特點：在我國支氣管哮喘初發(fā)多在1～6歲，多見于3歲以內(nèi)發(fā)病，發(fā)病率達(dá)0.5%～3.33%，多數(shù)患兒可經(jīng)治療緩解或自行緩解，部分兒童哮喘在青春期可完全消失。治療原則：兒童哮喘治療應(yīng)盡早開始，并堅持長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化治療原則。（如果患兒父母比較重視，兒童總體治療的依從性是要高于成人的。）

但是對于兒童，我們要特別關(guān)注的就是抗組胺藥物——慎用藥：第一代抗組胺藥，如撲爾敏和異丙嗪，易透過血腦屏障，從而抑制中樞、并有抗膽堿能及微弱的局部麻醉作用，特別是在2歲以下的兒童中，這一年齡組缺乏大多數(shù)關(guān)于藥物安全性的數(shù)據(jù)，許多抗組胺藥物不被推薦。

五、哮喘患者其他合并癥影響藥物選擇

1、合并心血管疾病[15,16]：

1）冠心?。?/span>腎上腺素藥物會增加心肌耗氧量，引起心律失常；氨茶堿過量可使兒茶酚胺釋放，引起心律不齊。

2）高血壓：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）最常見的不良反應(yīng)為干咳（女性多見），可能會誘發(fā)或加重哮喘，可使用血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）替代；β受體阻滯劑可能加重支氣管平滑肌痙攣，宜選用選擇性β受體阻滯劑，但仍需謹(jǐn)慎；中樞性降壓藥可樂定等不宜使用。

2、合并糖尿病[17,18]：

糖皮質(zhì)激素：對患者血糖控制非常不利，它可促進(jìn)糖異生、減少糖利用，增加糖原含量、升高血糖；通過Exendin-4等誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡；不合理運用糖皮質(zhì)激素會影響支氣管哮喘合并糖尿病患者的血糖，損壞殘存的胰島β細(xì)胞功能。

沙丁胺醇：具有一定激動β腎上腺素受體作用，增強(qiáng)儲存在肝臟和骨骼肌的糖原分解，導(dǎo)致血糖升高。

3、合并骨質(zhì)疏松[19-21]：

降鈣素類藥物：慎用于合并支氣管哮喘患者；RANKL抑制劑：不良反應(yīng)有呼吸困難；糖皮質(zhì)激素：哮喘病人長期的服用激素可引起骨質(zhì)疏松或者股骨頭壞死等，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥（GIOP）。

4、合并前列腺肥大[22]：

平喘藥：LAMA、SAMA、氨茶堿、茶堿、麻黃素、異丙喘寧（奧西那林）等，均可能導(dǎo)致排尿困難。抗過敏藥：非那根（異丙嗪）、暈海寧（乘暈寧）、苯噻啶、撲爾敏以及阿扎他定、美喹他嗪等均會增加排尿困難，可改用息斯敏（阿斯咪唑）治療。

5、合并活動性肺結(jié)核[23]：

糖皮質(zhì)激素慎用。

6、合并精神類疾病[24]：

白三烯受體拮抗劑，孟魯司特鈉（montelukast sodium），扎魯司特（zafirlukast）可致易激、攻擊、焦慮、幻覺、抑郁、失眠、易怒、自殺傾向（包括自殺）和痙攣等精神異常癥狀；類固醇：有病例顯示，可在12歲左右兒童中誘發(fā)精神類疾病。

六、哮喘患者禁（慎）用藥物和注意事項

1、與哮喘常規(guī)治療藥物作用相反的藥物：

1）β受體阻滯劑（做冠脈CT檢查之前會常規(guī)應(yīng)用）：「洛爾」類藥物，可影響內(nèi)因性兒茶酚胺與 β受體結(jié)合，從而能引起哮喘大發(fā)作。

2）膽堿能受體激動劑：如毛果蕓香堿，可使氣管、支氣管腺體分泌增加，使支氣管收縮，從而誘發(fā)或加劇哮喘。

3）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥：「普利」類藥物，可通過肺內(nèi)產(chǎn)生大量緩激肽而誘發(fā)咳嗽，進(jìn)而導(dǎo)致哮喘發(fā)作。

2、影響治療藥物代謝的藥物[25]：

CYP1A2介導(dǎo)的茶堿代謝可能被其抑制劑所拮抗，使得茶堿清除率下降。美西律可抑制茶堿代謝過程中的脫甲基作用，使得茶堿血藥濃度升高。此外還有咪唑類抗真菌藥、異煙肼、甲氧沙林、氟伏沙明等，聯(lián)用時需注意茶堿中毒跡象，酌情調(diào)整用藥劑量；

CYP1A2誘導(dǎo)劑如卡馬西平、苯巴比妥、利福平等會增加茶堿的代謝，使得茶堿血藥濃度降低達(dá)不到治療濃度。

3、特殊檢查和手術(shù)前后藥物治療的要求：

哮喘伴冠心病患者：冠脈CT檢查前用藥-β受體阻滯劑如美托洛爾，普萘洛爾，阿替洛爾；

麻醉管理：禁用嗎啡；

術(shù)中管理：神經(jīng)肌肉阻滯劑是最常見誘發(fā)過敏反應(yīng)的藥物（證據(jù)等級D ) ， 如阿曲庫銨、米庫溴銨等，均可誘導(dǎo)組胺釋放效應(yīng)，而羅庫溴銨適用于哮喘患者快速氣管插管 （證據(jù)等級D ) 。七氟醚為吸入性麻醉誘導(dǎo)劑，其耐受性良好且具有支氣管舒張作用 ( 證據(jù)等級A )。

小結(jié)

哮喘治療要密切關(guān)注藥物相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險；關(guān)注哮喘特殊人群治療；哮喘患者有合并疾病者，藥物選擇需兼顧。

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專家介紹

楊冬

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師；中國中藥協(xié)會呼吸病藥物研究專業(yè)委員會常務(wù)委員兼副秘書長、中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會外事工作委員會副主任委員、哮喘學(xué)組委員、中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會哮喘學(xué)組委員、上海醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會委員、上海市醫(yī)學(xué)會呼吸專業(yè)委員會肺功能學(xué)組副組長、中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會呼吸病學(xué)裝備技術(shù)專業(yè)委員會委員、呼吸治療學(xué)組委員。主持國家自然科學(xué)基金、科技部重點專項子課題、教育部博士點新教師基金、上海衛(wèi)生計劃生育委員會科研基金等項目，主持多項國家、復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)教育課題，獲上海醫(yī)學(xué)科技獎二等獎，上?？茖W(xué)技術(shù)獎二等獎，首屆全國優(yōu)秀中青年呼吸醫(yī)師。

本文由《呼吸界》編輯 Jerry 整理、排版，感謝楊冬教授的審閱修改！

本文完