隨著技術(shù)和生物學研究的快速發(fā)展，放射治療(RT)作為一種有效的局部治療手段在全球范圍內(nèi)的應(yīng)用越來越廣泛。而精準治療的發(fā)展也使得免疫治療逐漸進入患者視野并被廣泛應(yīng)用。大量的臨床和臨床前研究數(shù)據(jù)不斷提示局部RT聯(lián)合ICI治療增強抗腫瘤免疫應(yīng)答的可能性。前瞻性研究證實了這兩種治療方式的結(jié)合具有良好的臨床效果。在此背景下，研究人員進行了這項臨床試驗，以評估在納武利尤單抗治療晚期HCC的過程中或在免疫治療前接受放療的臨床意義。

   免疫治療前/過程中接受放療均可顯著延長總生存

在研究期間，76名患者接受了至少一個周期的納武利尤單抗治療晚期HCC。76例患者中，54例患者在納武利尤單抗治療前(49例，64.5%)或治療期間(12例，15.8%)至少接受過一次肝細胞癌放療。在納武利尤單抗治療期間接受放療的12例患者中，有7例在納武利尤單抗治療前也接受了放療。

在9例患者觀察到部分緩解，但沒有患者表現(xiàn)出完全緩解(客觀緩解率11.8%)。在9例出現(xiàn)部分緩解的患者中，8例有既往/同期放療史，1例沒有(14.8% vs 4.5%，P= .27)。

隨訪中，根據(jù)RECIST v1.1標準，所有患者6個月OS率和PFS率分別為51.8%和22.0%，12個月時分別為46.2%和19.1%。放療聯(lián)合納武利尤單抗與PFS（P=0.008）和OS（P=0.007）顯著相關(guān)。

然而，在納武利尤單抗治療前/期間接受放療的患者，在放療和納武利尤單抗開始治療的時間間隔為30天和90天，其生存結(jié)局沒有差異。此外，在這些患者中，放療的劑量大小并不是影響PFS和OS的重要預(yù)后因素，盡管在劑量高于5Gy的患者中，OS率會稍高一些。此外，根據(jù)RT的靶區(qū)(肝內(nèi)或肝外病變)，PFS或OS沒有差異。

在PFS的單因素分析中，Child Pugh B級或C級是具有統(tǒng)計學意義的不良預(yù)后因素(P<0.001)。另一個影響PFS預(yù)后的重要因素是在納武利尤單抗單抗治療之前或期間聯(lián)合放療(P = .008)。在多因素分析中，Child - Pugh分級(P < .001)和聯(lián)合放療(P = .03)作為PFS的預(yù)后因素也具有同樣的意義。

在OS的單因素分析中，AFP水平>200 ng/mL(P = .01)和Child‐Pugh B級或C級(P < .001)是具有統(tǒng)計學意義的不良預(yù)后因素。在納武利尤單抗治療前或治療中聯(lián)合放療也是一個有統(tǒng)計學意義的OS預(yù)后因素(P = .007)。在多因素分析中，Child - Pugh分級(P < .001)和聯(lián)合放療(P = .03)作為OS的預(yù)后因素也具有同樣的意義。

該研究揭示了在納武利尤單抗治療之前和/或期間接受放療的晚期HCC患者具有顯著更高的PFS和OS，且毒性一般可接受。無獨有偶，近日就有一例多發(fā)性肝癌伴腦轉(zhuǎn)移患者在接受納武利尤單抗治療期間接受放療后達到完全緩解，足以證明聯(lián)合方案的有效性。

O藥聯(lián)合放療治療腦轉(zhuǎn)移的肝癌患者完全緩解

一位52歲的男性患者，因活動性慢性丙型肝炎病毒感染并肝硬化入院，確診為多發(fā)性原發(fā)性肝癌(最大腫瘤為7.0 ~ 8.0cm)，伴血管侵犯及腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

患者首先接受索拉非尼(400mg, bid)全身治療，一個月后，病人出現(xiàn)了神經(jīng)癥狀和放射學體征的右頂枕葉顱內(nèi)出血，進行了神經(jīng)外科手術(shù)以清除腦內(nèi)血腫，發(fā)現(xiàn)是肝癌腦轉(zhuǎn)移引起的出血，術(shù)后對病灶(25 Gy)進行放射治療。

然而，在大約2個月內(nèi)，患者甲胎蛋白從308 ng/mL升高到511 ng/mL，一般情況逐漸下降，腦部掃描顯示轉(zhuǎn)移部位有持續(xù)的造影增強?；谶@些原因，以及持續(xù)的抗血管生成治療和腫瘤進展可能導(dǎo)致腦出血復(fù)發(fā)的擔憂，索拉非尼被停用，開始使用O藥(3mg /kg，每2周一次)治療。在O藥治療下，可以看到明顯的反應(yīng)，所有原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性病變都有明顯的縮小，甲胎蛋白下降到接近正常值。

圖1.腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)和放療后，治療前的MRI掃描(a)和O藥治療后 (b)。紅色箭頭指向強化區(qū)域，表明有重要的腫瘤。(c, d)診斷時(c)和使用O藥27個周期后(d)的計算機斷層掃描。圖c中的紅色箭頭表示該序列可見的最大肝臟病變。

圖2.治療時間和甲胎蛋白(AFP)水平。ASRT，輔助立體定向放療;HSRT，低分割立體定向放射治療。

然而，在第34個周期的治療后，在肝節(jié)段III和IV出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)，這些病灶的局部消融治療采用基于導(dǎo)管的放射治療。在經(jīng)診斷和使用48個周期的O藥治療后2年多，患者沒有活動性疾病，在整個治療過程中，患者的表現(xiàn)狀態(tài)未受影響，沒有任何臨床相關(guān)的不良事件。

阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療肝癌適應(yīng)癥的獲批使得免疫2.0時代步入正軌，而如今，隨著免疫+放療/TACE等聯(lián)合方案的研究開展，免疫3.0時代也拉開帷幕，且取得了不錯的療效，我們也期待后續(xù)能有更多的方案出爐，造福更多患者。

參考資料：

1、Clinical significance of radiotherapy before and/or during nivolumab treatment in hepatocellular carcinoma

2、Durable Complete Response of Brain Metastasis From Hepatocellular Carcinoma On Treatment With Nivolumab and Radiation Treatment

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