近日，Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊最新刊登的一項(xiàng)我國(guó)臨床研究結(jié)果就顯示：以侖伐替尼配合現(xiàn)有PD-1抑制劑，進(jìn)行靶免聯(lián)合轉(zhuǎn)化治療，可將52%的不可手術(shù)中期HCC患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)患者，并顯著改善患者預(yù)后！

解放軍總醫(yī)院團(tuán)隊(duì)開展的此次臨床II期研究顯示，完成轉(zhuǎn)化治療后接受手術(shù)切除的患者，有85.7%可實(shí)現(xiàn)完全切除（R0切除），且術(shù)后病理檢查顯示，靶免聯(lián)合治療的病理學(xué)完全緩解率（pCR）達(dá)到38.1%，說明癌細(xì)胞在術(shù)前就被有效殺傷，術(shù)后患者12個(gè)月無復(fù)發(fā)生存率也接近50%，預(yù)后顯著改善[1]。

論文首頁(yè)截圖

轉(zhuǎn)化治療的關(guān)鍵是手術(shù)前成功實(shí)現(xiàn)縮瘤降期，意味著參與轉(zhuǎn)化治療的藥物或局部治療，必須有較高的客觀緩解率（ORR），而這正是侖伐替尼的優(yōu)勢(shì)，它的單藥ORR就比索拉非尼高出不少，聯(lián)合PD-1抑制劑時(shí)更能超過50%[2]。

因此國(guó)內(nèi)外開展的許多HCC臨床研究，都選用侖伐替尼與形形色色的PD-1/L1抑制劑搭檔，本次研究更是允許使用5種不同的PD-1抑制劑，轉(zhuǎn)化治療整體為期48周，研究者會(huì)在治療4個(gè)周期后，每6-8周評(píng)估一次患者是否符合手術(shù)條件，即使無法成功轉(zhuǎn)化，侖伐替尼+PD-1抑制劑也相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)性治療了。

共有56例巴塞羅那肝癌分期（BCLC）B或C期（實(shí)際54例為C期，且55例為Child Pugh肝功能分級(jí)A級(jí)），初診時(shí)就不可手術(shù)切除的患者入組研究，患者大多為乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌（HBV-HCC，87.5%），且?guī)缀蹙嬖诖?a >血管侵犯（94.6%）。

研究主要終點(diǎn)是侖伐替尼+PD-1抑制劑轉(zhuǎn)化治療的成功率，超過45%就是成功，而在51例療效可評(píng)估的患者中，靶免聯(lián)合治療成功幫助31例患者實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化，以55.4%的轉(zhuǎn)化率“沖線”；如按照影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效，那么靶免聯(lián)合治療ORR則為53.6%，且中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）長(zhǎng)達(dá)17.1個(gè)月。

靶免聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)化成功率、ORR和DoR情況

31例被判定為轉(zhuǎn)化成功的患者，后續(xù)有21例接受了手術(shù)切除，其中18例實(shí)現(xiàn)R0切除，分別有8例和9例患者達(dá)到pCR和主要病理學(xué)緩解（MPR）；從轉(zhuǎn)化治療開始到手術(shù)切除的中位時(shí)間為109天，停用侖伐替尼平均5天后即可手術(shù)。

轉(zhuǎn)化治療的成功與否，也和患者生存情況直接掛鉤：隨訪數(shù)據(jù)顯示，全部56例患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.9個(gè)月，中位總生存期（OS）為23.9個(gè)月，而轉(zhuǎn)化成功患者的中位PFS（15.1個(gè)月 vs 4.5個(gè)月，HR=0.29）和OS（36.0個(gè)月 vs. 14.9個(gè)月，HR=0.31），都要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于未轉(zhuǎn)化成功的患者。

患者PFS/OS數(shù)據(jù)

實(shí)際接受手術(shù)切除的21例患者，術(shù)后中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）則為11.6個(gè)月，術(shù)后中位OS為31.4個(gè)月，是否為R0切除和甲胎蛋白（AFP）<400 ng/ml是預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，研究者還分析了20例患者的切除腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)水平同樣與預(yù)后正相關(guān)。

從治療安全性來看，在轉(zhuǎn)化治療和后續(xù)輔助治療（實(shí)際接受手術(shù)患者）期間，≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs）的發(fā)生率為42.9%，主要為高血壓和牙周疾病，也與侖伐替尼+PD-1抑制劑治療的安全譜相符，TRAEs整體可管可控。

研究者們表示，這是首個(gè)證實(shí)侖伐替尼+PD-1抑制劑方案，作為HCC轉(zhuǎn)化治療高效安全的前瞻性研究，成果也值得后續(xù)進(jìn)一步大規(guī)模研究，那就期待靶免聯(lián)合繼續(xù)高奏凱歌，讓HCC轉(zhuǎn)化治療越來越成熟吧。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wenwen Z, Shuang T, Bingyang H, et al. Lenvatinib plus anti-PD-1 antibodies as conversion therapy for patients with unresectable intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: a single-arm, phase II trial[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2023, 11(9): e007366.

[2]Kudo M, Ikeda M, Motomura K, et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus nivolumab (NIV) in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): study 117[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(4_Suppl): 513.