依托泊苷聯(lián)合鉑類(lèi)加胸部放療目前仍是局限期小細(xì)胞肺癌（SCLC）一線(xiàn)治療的經(jīng)典方案，而維持治療無(wú)任何已批準(zhǔn)藥物。2021年9月，瑞士、法國(guó)、希臘等國(guó)學(xué)者發(fā)表在《Ann Oncol》的隨機(jī)II期ETOP/IFCT 4-12 STIMULI試驗(yàn)，嘗試放化療后用納武利尤單抗和伊匹木單抗鞏固治療，結(jié)果卻不盡如人意。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑能給SCLC患者帶來(lái)臨床獲益。在廣泛期患者（ED）治療中，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗和度伐利尤單抗，聯(lián)合依托泊苷和鉑類(lèi)化療，可提高未經(jīng)治患者的生存率。帕博利珠單抗或納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗后線(xiàn)治療，也觀察到臨床活性。相比之下，納武利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹木單抗作為前線(xiàn)化療后的維持治療或二線(xiàn)治療，并未顯示出超過(guò)既定標(biāo)準(zhǔn)治療的臨床獲益。

診斷時(shí)，30%的SCLC患者為局限期疾?。↙D），定義為I-IIIB期。盡管有治愈目的的治療策略，LD-SCLC的結(jié)局依然很差，中位生存期為16～24個(gè)月，5年生存率僅為25%～33%。

含鉑雙藥化療和胸部放療，仍是LD-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。同步放化療優(yōu)于序貫治療，從第一個(gè)或第二個(gè)化療周期開(kāi)始胸部放療或有益。每日兩次低劑量和每日一次高劑量同步放化療的生存結(jié)局沒(méi)有顯著差異，兩種方案的毒性相似。然而，超分割放療的可及性和常規(guī)使用仍然存在爭(zhēng)議。預(yù)防性腦照射（PCI）仍然是LD-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，3年生存率提高5.4%。

發(fā)表在《Ann Oncol》的STIMULI研究是一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽II期研究，旨在證明放化療+PCI后，聯(lián)合免疫鞏固治療vs僅觀察的優(yōu)效性（方案修訂-1）。鞏固免疫治療包括4個(gè)周期的納武利尤單抗[1 mg/kg，每三周（Q3W）]+伊匹木單抗（3 mg/kg，Q3W），然后是納武利尤單抗單藥（240 mg，Q2W），為期12個(gè)月。

由于入組緩慢，患者招募提前結(jié)束，更新統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，將無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）作為唯一主要終點(diǎn)。

納入的222名患者中，153人隨機(jī)分組（實(shí)驗(yàn)組：78人；觀察組：75人）?；颊叩闹形荒挲g為62歲，60%為男性，34%/65%為當(dāng)前/既往吸煙者，31%/66%體力狀態(tài)（PS）為0/1。

截至2020年5月25日（中位隨訪22.4個(gè)月），在實(shí)驗(yàn)組中觀察到40例PFS事件，中位PFS 10.7個(gè)月[95% CI 7.0～不可估（NE）]vs觀察組中42例PFS事件，中位PFS 14.5個(gè)月（8.2～NE），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=1.02（0.66～1.58），雙側(cè)P=0.93。

更新隨訪（2021年6月3日；中位：35個(gè)月），實(shí)驗(yàn)組中位OS未達(dá)到，而觀察組為32.1個(gè)月（26.1～NE），HR=0.95（0.59～1.52），P=0.82。在實(shí)驗(yàn)組中，中斷治療中位時(shí)間僅為1.7個(gè)月。

實(shí)驗(yàn)組和觀察組分別有62%和25%的患者發(fā)生≥3級(jí)不良事件，分別有4人和1人死亡。

因此，STIMULI研究顯示，LD-SCLC放化療后使用納武利尤單抗-伊匹木單抗鞏固治療，并未改善主要終點(diǎn)PFS。短期積極治療相關(guān)毒性和治療中斷，可能會(huì)影響療效結(jié)果。

STIMULI研究旨在評(píng)估雙重免疫檢查點(diǎn)抑制鞏固治療對(duì)LD-SCLC的影響。

STIMULI的患者入組數(shù)少于計(jì)劃入組數(shù)，促使指導(dǎo)委員會(huì)在入組222名患者之后提前結(jié)束試驗(yàn)入組。入組緩慢歸因于LD-SCLC發(fā)病率低于預(yù)期，更準(zhǔn)確的放射學(xué)分期方法進(jìn)一步延緩入組，包括FDG-PET-CT和腦部MRI。此外，嚴(yán)格的隨機(jī)標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致登記患者中不符合預(yù)期全面根治治療策略的比例出乎意料地高，導(dǎo)致流失率為35%。STIMULI試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)，即LD-SCLC標(biāo)準(zhǔn)放化療后納武利尤單抗-伊匹木單抗鞏固治療可改善PFS。

短期積極治療，停用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的中位時(shí)間為1.7個(gè)月，肯定會(huì)影響療效。在Checkmate 451試驗(yàn)中也進(jìn)行了類(lèi)似的觀察，按相同的計(jì)劃伊匹木單抗-納武利尤單抗維持治療，只能提供兩個(gè)治療周期。CASPIAN試驗(yàn)考察了tremelimumab-度伐利尤單抗-化療聯(lián)合方案，只有60%的患者可以接受計(jì)劃中的5劑tremelimumab，而且度伐利尤單抗的中位周期數(shù)低于度伐利尤單抗-化療組。21%的患者因不良事件導(dǎo)致治療中斷。

兩項(xiàng)研究調(diào)查了放化療后免疫檢查點(diǎn)抑制鞏固治療的有效性和安全性，結(jié)果顯示一線(xiàn)鉑-依托泊苷聯(lián)合抗PD-L1治療，隨后免疫維持治療三個(gè)周期，對(duì)ED-SCLC患者有中度顯著療效，且是安全的。但現(xiàn)在的焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向LD-SCLC患者。

總之，SCLC需要新的免疫治療模式。在未來(lái)，這種臨床嘗試將有望從當(dāng)前研究中獲得強(qiáng)有力的轉(zhuǎn)化研究數(shù)據(jù)，反映SCLC獨(dú)特的生物學(xué)和自然史，并為這些脆弱且患有合并癥的患者提供可接受的耐受性。

（選題審校：吳紫陽(yáng)  編輯：丁好奇）

（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）

參考資料：

Ann Oncol. 2021 Sep 23;S0923-7534(21)04490-2.

Consolidation nivolumab and ipilimumab versus observation in limited-disease small-cell lung cancer after chemo-radiotherapy - results from the randomised phase II ETOP/IFCT 4-12 STIMULI trial

https://pubmed.ncbi.nlm./34562610/