遺傳性白質(zhì)腦病主要累及腦白質(zhì)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且常伴有多系統(tǒng)受累，因此診斷較為困難。近年來(lái)影像學(xué)和分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展為臨床醫(yī)生尋找病因提供了依據(jù)。

顱腦MRI所呈現(xiàn)的白質(zhì)病變形式和特點(diǎn)對(duì)疾病的鑒別診斷具有很大作用。雙側(cè)顳極受累作為常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CADASIL)患者的特征性顱腦影像學(xué)改變已有很多報(bào)道，然而該影像學(xué)表現(xiàn)是否僅為CADASIL的特異表現(xiàn)仍無(wú)定論。

本研究對(duì)12例雙側(cè)顳極白質(zhì)受累的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)和基因診斷結(jié)果進(jìn)行分析，旨在為臨床上雙側(cè)顳極腦白質(zhì)受累病變?cè)\斷提供參考。

從我院中心神經(jīng)遺傳疾病數(shù)據(jù)庫(kù)150多個(gè)神經(jīng)遺傳疾病家系中經(jīng)顱腦MRI篩查出12例雙側(cè)顳極白質(zhì)受累神經(jīng)遺傳疾病患者，患者就診時(shí)間為2014年5月至2017年10月，12例共11個(gè)家系。

入選標(biāo)準(zhǔn)：具有經(jīng)家系圖分析的遺傳背景；在顱腦MRI的T2加權(quán)像或FLAIR序列表現(xiàn)為雙側(cè)顳極腦白質(zhì)高信號(hào)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有獲得性疾病證據(jù)患者。收集12例患者的家系資料、首發(fā)癥狀及主要臨床表現(xiàn)等。12例均由兩名以上有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行專科查體，并行顱腦MRI檢查。同時(shí)，經(jīng)知情同意后對(duì)部分患者行基因檢測(cè)及肌電圖等檢查。

2.1患者家系分析

12例患者中，女7例，男5例，年齡19～57歲。符合常染色體顯性遺傳規(guī)律的有6個(gè)家系，符合常染色體隱性遺傳規(guī)律有5個(gè)家系。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、相關(guān)檢查及基因檢測(cè)結(jié)果，上述雙側(cè)顳極腦白質(zhì)受累患者診斷如下：CADASIL患者4例(33.3%)；強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良1型(myotonicdystrophytype1，DM1)患者4例(33.3%)；尼曼-匹克病C型(NPC)患者1例(8.3%)；遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變(HDLS)患者1例(8.3%)；尚不明確病因2例(16.7%)。

2.2患者的臨床表現(xiàn)、MRI特點(diǎn)和基因檢測(cè)結(jié)果

4例CADASIL患者臨床表現(xiàn)為短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性腦卒中，1例出現(xiàn)頭痛。

2例行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因雜合突變。MRI檢查結(jié)果顯示，1例出現(xiàn)不連續(xù)外囊受累，1例出現(xiàn)雙側(cè)額葉、頂葉及額頂葉分水嶺區(qū)異常片狀長(zhǎng)T2信號(hào)；4例DM1患者臨床表現(xiàn)為肌肉萎縮、無(wú)力，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)DMPK基因3’UTR區(qū)CTG重復(fù)>50次；

NPC患者臨床表現(xiàn)為記憶力減退，肢體活動(dòng)笨拙?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)NPC1基因雜合突變。

顱腦除了雙顳極白質(zhì)及側(cè)腦室白質(zhì)長(zhǎng)T2信號(hào)外，還可見(jiàn)小腦上部腦葉萎縮；

HDLS患者出現(xiàn)雙側(cè)額葉、左側(cè)顳葉及島葉大片狀軟化灶，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性智力減退及運(yùn)動(dòng)癥狀，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CSF1R雜合突變；診斷不明確的2例患者均可見(jiàn)廣泛白質(zhì)受累，并累及腦干和橋臂。見(jiàn)圖1和表1。

圖1：患者顱腦MRI表現(xiàn)

A，CADASIL患者；B，DM1患者；C，NPC患者；D，HDLS患者；E，未確診患者.細(xì)箭頭示雙側(cè)顳極白質(zhì)受累，粗箭頭示左側(cè)顳葉軟化灶.

研究表明，雙側(cè)顳極受累在成人神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病中并不多見(jiàn)。本研究篩查了150多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病家系，僅發(fā)現(xiàn)11個(gè)家系共12例雙側(cè)顳極受累神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病患者，與以往研究結(jié)果一致。

CADASIL是一種最常見(jiàn)的中年起病，表現(xiàn)為反復(fù)卒中發(fā)作、癡呆和偏頭痛的遺傳性腦小動(dòng)脈病，是由位于19號(hào)染色體(19p13.2-p13.1)的NOTCH3基因突變引起的。

CADASIL最主要的臨床表現(xiàn)是短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性卒中。CADASIL患者顱腦MRI主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下腦白質(zhì)異常信號(hào)、腔隙梗死灶及腦內(nèi)微出血。

白質(zhì)病變主要累及雙側(cè)半卵圓中心，也可累及基底核及丘腦，白質(zhì)病變的范圍與年齡和疾病的進(jìn)展有關(guān)，其中雙側(cè)顳極和外囊的白質(zhì)病變高度提示CADASIL。

本研究12例患者中有4例CADASIL，說(shuō)明CADASIL確實(shí)是雙側(cè)顳極受累神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病的重要病因。

除此之外，還存在額葉頂葉皮質(zhì)下、側(cè)腦室旁及半卵圓中心的多發(fā)病變，這與既往研究結(jié)果一致。

本研究?jī)H有1例患者出現(xiàn)不連續(xù)的外囊白質(zhì)受累，明顯低于國(guó)外研究報(bào)道的外囊受累比例(約90%)，這可能是與患者的疾病進(jìn)程有關(guān)，同時(shí)也提示CADASIL外囊的白質(zhì)病變可能也存在人種和地域差異，有待于今后大樣本研究加以證實(shí)。

表1：12例患者顱腦MRI特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)及基因檢測(cè)結(jié)果

NE，患者未行基因檢測(cè).

除CADASIL外，本研究還發(fā)現(xiàn)有4例DM1患者出現(xiàn)雙側(cè)顳極受累。DM1是一種遺傳性肌病，主要表現(xiàn)為肌肉強(qiáng)直、肌無(wú)力和肌萎縮，還可以導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)阻滯、白內(nèi)障以及內(nèi)分泌紊亂等，部分DM1患者可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，主要表現(xiàn)為嗜睡及淡漠，嚴(yán)重者可智力減退。由于DM1的CNS癥狀缺乏特異性，臨床上往往容易忽視。

有研究表明，DM1顱腦MRI表現(xiàn)多樣，主要為白質(zhì)病變、腦室擴(kuò)張和彌漫性腦萎縮。其中腦白質(zhì)病變分布廣泛，在腦葉、腦干及胼胝體均可見(jiàn)到，而顳極白質(zhì)受累為其特征性改變。

在10例DM1患者顱腦MRI研究中，9例見(jiàn)到白質(zhì)病變，其中6例有雙側(cè)顳前部白質(zhì)異常信號(hào)。

本研究DM1患者的MRI檢查結(jié)果顯示，腦白質(zhì)病變主要表現(xiàn)為雙側(cè)顳極及各腦葉皮質(zhì)下點(diǎn)狀白質(zhì)受累，1例可見(jiàn)輕度腦萎縮，這與以往研究結(jié)果一致，說(shuō)明雙側(cè)顳極白質(zhì)病變?cè)贒M1患者中并不少見(jiàn)，甚至有些影像學(xué)改變出現(xiàn)在CNS癥狀之前，因此具有較早的預(yù)警作用。

本研究結(jié)果顯示，1例患者發(fā)現(xiàn)NPC1基因雜合突變，結(jié)合其臨床特點(diǎn)及相應(yīng)檢查結(jié)果，診斷為NPC可能性大。

NPC是由于NPC1或NPC2基因突變引起，進(jìn)而導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)聚積大量含有神經(jīng)鞘磷脂的泡沫細(xì)胞，出現(xiàn)肝、脾腫大，慢性進(jìn)展的CNS退行性病變(共濟(jì)失調(diào)、張力失調(diào)、語(yǔ)言障礙和垂直性核上性眼肌麻痹等)。

以往研究顯示NPC患者的顱腦MRI無(wú)特異表現(xiàn)，可表現(xiàn)為正常，也可出現(xiàn)皮質(zhì)或小腦萎縮。

本研究1例患者顱腦MRI見(jiàn)雙側(cè)側(cè)腦室后角白質(zhì)改變，髓鞘形成不良，小腦上部腦葉萎縮，雙側(cè)顳極可見(jiàn)輕微白質(zhì)受累。其中顳極病變?cè)诩韧墨I(xiàn)中未見(jiàn)報(bào)道，說(shuō)明NPC患者在CNS受累部位上存在差異性。NPC可在學(xué)齡期即起病且逐漸進(jìn)展，最終可能因吞咽困難而行胃造瘺手術(shù)。

值得注意的是，NPC是一種極少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，理論需2條染色體上同時(shí)出現(xiàn)致病性突變才能發(fā)病，本例患者臨床表現(xiàn)高度符合NPC，這也許否定了其遺傳模式，但需要進(jìn)一步完善相關(guān)分子遺傳學(xué)研究加以證實(shí)。

本研究中1例患者表現(xiàn)為雙顳極白質(zhì)皮質(zhì)均受累，患者與其母親均在CSF1R基因上發(fā)現(xiàn)雜合突變，診斷為HDLS。

目前也有學(xué)者認(rèn)為HDLS與顯性遺傳性色素型正染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良為同一疾病。HDLS是極少見(jiàn)的成年起病的常染色體顯性遺傳病，臨床表現(xiàn)多樣，主要為進(jìn)行性認(rèn)知障礙和運(yùn)動(dòng)障礙。

顱腦MRI主要表現(xiàn)為雙側(cè)不對(duì)稱的額葉為主的腦白質(zhì)病變、中央萎縮和胼胝體變薄，白質(zhì)病變位于腦室旁的深部腦白質(zhì)，同時(shí)胼胝體和皮質(zhì)脊髓束也存在，無(wú)明顯灰質(zhì)受累。

本研究HDLS患者出現(xiàn)雙側(cè)額葉及左側(cè)顳葉島葉大片軟化灶，同時(shí)累及雙側(cè)顳極。隨訪1年后發(fā)現(xiàn)患者在原病灶基礎(chǔ)上出現(xiàn)左側(cè)額葉新近病灶。

與既往研究報(bào)道不同的是，患者在累及白質(zhì)的同時(shí)，對(duì)應(yīng)位置皮質(zhì)亦出現(xiàn)受累，這種改變的機(jī)制需進(jìn)一步研究。

本研究2例患者診斷尚不明確，均出現(xiàn)大面積腦白質(zhì)受累，排除繼發(fā)因素后對(duì)2例患者進(jìn)行腦白質(zhì)病、痙攣性截癱以及代謝障礙病等相關(guān)基因篩查，未見(jiàn)明確的致病突變。

綜上所述，雙側(cè)顳極白質(zhì)受累的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳疾病不僅限于CADASIL，在許多DM1患者中也可有此表現(xiàn)。此外，還可見(jiàn)于NPC、HDLS。

另外，有研究報(bào)道伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)病變的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病的顱腦MRI表現(xiàn)與CADASIL十分相似，也可出現(xiàn)雙側(cè)顳極白質(zhì)受累，臨床上應(yīng)該仔細(xì)鑒別。