近幾年，腦小血管病的研究實(shí)在是太火了！曾幾何時(shí)，我科室也以研究該病-特別是遺傳性腦小血管病為要?jiǎng)?wù)。但隨著中心戰(zhàn)略的調(diào)整，我們不再以此病研究為重點(diǎn)。但畢竟該病太常見了，占缺血性卒中的1/4多，因此，經(jīng)常是：你見或不見，她就在那里！今天，讓俺說(shuō)說(shuō)對(duì)遺傳性腦小血管病的代表-CADASIL的一點(diǎn)粗淺認(rèn)識(shí)……

患者男性，51歲，因“發(fā)作性右側(cè)肢體麻木、無(wú)力10年余，言語(yǔ)不清7年余”住院。

現(xiàn)病史：患者10年余前無(wú)誘因突發(fā)右側(cè)肢體麻木，持續(xù)2小時(shí)完全緩解。7年前又出現(xiàn)右側(cè)偏身麻木，右側(cè)肢體無(wú)力，走路右偏，自覺右腳踩棉花感，但尚能行走，同時(shí)出現(xiàn)言語(yǔ)不利，發(fā)音含糊，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按照“多發(fā)性腦梗死”治療后遺留言語(yǔ)不利。1月后上述癥狀再次出現(xiàn)，治療后仍遺留言語(yǔ)不利，走路時(shí)感覺右側(cè)下肢稍感無(wú)力。3年前出現(xiàn)右側(cè)肢體無(wú)力加重，治療后好轉(zhuǎn)。2年前自感右側(cè)肢體無(wú)力，視物模糊，治療后遺留輕度右側(cè)下肢無(wú)力。半年前右側(cè)肢體無(wú)力癥狀再次加重，伴不自主哭笑，此后性格改變，表現(xiàn)為沉默，易激惹，并近期、遠(yuǎn)期記憶力、計(jì)算力下降。發(fā)病以來(lái)，神志清楚，飲食可，睡眠可，二便如常，體重?zé)o明顯變化。

既往史/個(gè)人史：高血壓20余年，最高160/100mmHg，開始服用賴諾普利和呋塞米控制，后換用厄貝沙坦，血壓控制尚可；高脂血癥7年余，服用阿托伐他汀10mg/晚。吸煙30余年，平均5-6支/天，近10年偶爾吸煙；飲酒30余年，平均2-3兩/天，近10年偶爾飲酒。否認(rèn)冠心病病史，否認(rèn)糖尿病和精神病史。

家族史：父親死于肺癌，母親60歲癡呆，已去世；胞兄患“腦血管病”，具體不詳。

查體：血壓113/81mmHg，心率80次/分，神清，構(gòu)音障礙，不自主發(fā)笑，記憶力下降，顱神經(jīng)未見異常，四肢肌容積正常，右側(cè)下肢肌力5-級(jí)，左側(cè)肢體肌力5級(jí)，四肢肌張力正常，雙手指鼻穩(wěn)準(zhǔn)，右手輪替試驗(yàn)笨拙，閉目難立征陰性。雙側(cè)針刺覺及音叉振動(dòng)覺對(duì)稱。四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)掌頦反射陽(yáng)性，雙側(cè)Hoffmann征陰性，雙側(cè)巴氏征陽(yáng)性。頸軟，腦膜刺激征陰性。

住院后檢查：

血、尿、便常規(guī)：正常，凝血像：正常；傳染病系列：正常；生化全項(xiàng)：正常；抗磷脂抗體，血沉，CRP，抗鏈球菌“O”，類風(fēng)濕因子，甲狀腺功能，免疫全套，ANCA：均正常。空腹血糖4.6mmol/l，糖化血紅蛋白 5.5%，糖耐量試驗(yàn)2小時(shí)血糖：10.79mmol/l，腫瘤標(biāo)記物及副腫瘤抗體：陰性。

TCD發(fā)泡試驗(yàn)及微栓子檢測(cè)：陰性；心臟彩超：二尖瓣少量反流，左室舒張功能減退。頸部血管超聲：右側(cè)鎖骨下動(dòng)脈起始處斑塊形成，右側(cè)椎動(dòng)脈細(xì)；腹部超聲：肝囊腫。

該患者青年男性，反復(fù)發(fā)作TIA、腦梗死，遺留右側(cè)下肢輕癱和構(gòu)音障礙，病情逐漸進(jìn)展，出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，假性球麻痹和性格改變，查體示雙側(cè)錐體束受累，結(jié)合頭核磁顯示典型的腦白質(zhì)疏松、多個(gè)腔隙和多發(fā)微出血征象，故診斷腦小血管病毫無(wú)疑問(wèn)。但病因是什么呢？該患者有明確的高血壓病史，糖耐量異常，吸煙30余年，多發(fā)微出血多位于腦干及基底節(jié)等穿支動(dòng)脈部位，故病因考慮高血壓性小動(dòng)脈硬化似乎是成立的。但仔細(xì)想來(lái)，患者發(fā)病時(shí)僅40歲，血壓并非太高，平時(shí)控制尚可，而臨床進(jìn)展如此之快，影像學(xué)表現(xiàn)如此之重，似乎也不太好理解。

患者2年前曾住院檢查，當(dāng)時(shí)頭核磁如下：

頭核磁Flair顯示雙側(cè)外囊明顯受累，似乎提示遺傳性腦小血管病如CADASIL可能，但雙側(cè)顳極并無(wú)異常，因此診斷CADASIL也不確定。按照2017年日本學(xué)者提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，≤55歲的患者，具備下列兩項(xiàng)即可診斷Probable級(jí)別的CADASIL：1）至少兩項(xiàng)臨床表現(xiàn)：a.皮層下癡呆，長(zhǎng)束征或假性球麻痹；b.卒中樣發(fā)作伴局灶性神經(jīng)功能缺損；c.情緒障礙；d.偏頭痛；2）常染色體顯性遺傳方式；3）CT或MRI顯示累及顳極的腦白質(zhì)病變；4）除外其它腦白質(zhì)病如腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等。該患者具備這種可能性。

由于患者母親有“癡呆”病史，胞兄患“腦血管病”，為了排除遺傳性腦小血管病可能，建議完善基因檢測(cè)，結(jié)果如下：該樣本在NOTCH3基因exon8發(fā)現(xiàn)一處雜合突變點(diǎn)：c.1258G>T (鳥嘌呤>胸腺嘧啶)，導(dǎo)致氨基酸改變p.G420C (甘氨酸>半胱氨酸)。HGMDpro數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道:此突變位點(diǎn)報(bào)道為致病突變(DM，報(bào)道疾病:CADASIL,12146805)。

至此，該患者確診為遺傳性腦小血管病—CADASIL（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病）。近些年，神經(jīng)內(nèi)科關(guān)注的一個(gè)新的熱點(diǎn)就是腦小血管病，關(guān)于腦小血管病的概況，有興趣者可先翻閱5月4號(hào)的《老王看病》—腦小血管病遺傳性還是獲得性？。研究腦小血管病，必然會(huì)提到CADASIL，該病是最常見的單基因遺傳性腦小血管病，我科室較早的開展了對(duì)此病的研究，并已有多篇文章發(fā)表。

該患者最近再次進(jìn)行了頭核磁檢查和相關(guān)評(píng)估：HAMA：5分（2年前4分），被試人沒有焦慮癥狀；HAMD：10分（2年前3分），可能為輕微的抑郁；MoCA:19分（存在認(rèn)知功能障礙）：涉及視空間與執(zhí)行功能2/5，記憶力3/5，言語(yǔ)功能，抽象思維0/2，定向力4/6；MMSE：24分（2年前29分），輕度認(rèn)知功能缺損；Berg平衡量表：46/56分；Hachiski缺血指數(shù)量表：13分（大于等于7分屬于VD）；ADL：21分（正常）。同2年前相比，影像學(xué)表現(xiàn)更為典型，腦白質(zhì)病變更為廣泛，腦萎縮加重，特別是胼胝體受累更加突出。

CADASIL，以偏頭痛、反復(fù)發(fā)作性皮質(zhì)下缺血、進(jìn)行性認(rèn)知功能減退和情感障礙為主要特征。其診斷，依賴于典型的臨床癥狀和神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)，并通過(guò)皮膚活檢和基因檢測(cè)確診。

先說(shuō)臨床。2009《LancetNeurology》將CADASIL的臨床表現(xiàn)歸納為五個(gè)方面：有先兆偏頭痛、皮層下缺血事件、情緒障礙、淡漠和認(rèn)知功能減退。1）20-40%的CADASIL患者伴發(fā)有先兆偏頭痛，是普通人群的5倍，且常為首發(fā)癥狀，平均發(fā)病年齡30歲（6-48歲，女性平均26歲，男性平均36歲），但中國(guó)及其他亞洲國(guó)家的CADASIL患者偏頭痛發(fā)生率并不高，僅5%左右；2）皮層下缺血事件包括TIA和缺血性卒中，發(fā)生于60-85%的CADASIL患者，平均發(fā)病年齡49歲（20-70歲），大部分患者無(wú)常見的血管危險(xiǎn)因素，隊(duì)列研究顯示高血壓僅見于20%的患者。缺血性事件大部分表現(xiàn)為腔隙綜合征（純運(yùn)動(dòng)或純感覺缺損，共濟(jì)失調(diào)性輕偏癱，感覺-運(yùn)動(dòng)缺損，構(gòu)音障礙手笨拙綜合征），大部分患者數(shù)年內(nèi)會(huì)有2-5次卒中復(fù)發(fā)，逐漸進(jìn)展，導(dǎo)致步態(tài)困難、尿急、尿失禁和假性球麻痹；3）情緒障礙發(fā)生于20%的患者，一般表現(xiàn)為嚴(yán)重抑郁發(fā)作；4）淡漠，獨(dú)立于抑郁，見于40%的患者，主要表現(xiàn)為動(dòng)力缺乏，主動(dòng)性下降；5）認(rèn)知功能受損，這是CADASIL第二常見的臨床表現(xiàn)，發(fā)病早期表現(xiàn)為執(zhí)行功能和處理速度的下降。隨著年齡增長(zhǎng)，出現(xiàn)廣泛的認(rèn)知功能減退，并隨卒中復(fù)發(fā)而惡化，最終進(jìn)展為癡呆，但嚴(yán)重失語(yǔ)、失用、失認(rèn)罕見。除此之外的臨床表現(xiàn)包括：癇性發(fā)作（5-10%），顱內(nèi)出血，耳聾和帕金森綜合征等。各種臨床表現(xiàn)的自然病程如下圖所示。

再說(shuō)影像。診斷腦小血管病，MRI當(dāng)然較CT更有優(yōu)勢(shì)。除了個(gè)別早期僅表現(xiàn)為先兆偏頭痛的患者其MRI正常外，CADASIL患者的MRI異常改變可較其他癥狀提早10-15年出現(xiàn)。MRI出現(xiàn)異常平均在30歲，隨著年齡增加而異常更加明顯。最常見的異常為腦室旁和半卵圓中心T2或Flair高信號(hào)，首先為斑點(diǎn)樣或結(jié)節(jié)樣，后來(lái)變得彌漫，大部分對(duì)稱，外囊和顳葉前部分的高信號(hào)則高度提示CADASIL。顳極高信號(hào)是CADASIL的影像學(xué)標(biāo)志，可見于90%以上的患者；外囊-島葉高信號(hào)，盡管特異性不如顳極，但在疾病的早期可見。基底節(jié)和丘腦也可受累（有別于MS），有時(shí)累及腦干和胼胝體。另外，在T2異常改變的區(qū)域常出現(xiàn)性質(zhì)、大小和數(shù)目不等的腔隙腦梗死，通常晚期易于發(fā)生。DWI可發(fā)現(xiàn)新近發(fā)生的梗死，有時(shí)為多灶。其它核磁發(fā)現(xiàn)包括擴(kuò)大的血管周圍間隙，主要位于基底節(jié)區(qū)；T2*可發(fā)現(xiàn)微出血，微出血的發(fā)生率隨著年齡、血壓、糖化血紅蛋白、白質(zhì)病變廣泛程度的增加而增加。

然后談?wù)劮肿舆z傳學(xué)。CADASIL 是常染色體顯性遺傳疾病，由19號(hào)染色體短臂上的NOTCH3基因突變所致，該基因編碼含2321個(gè)氨基酸的單次跨膜受體。該受體的胞外區(qū)包含34個(gè)表皮生長(zhǎng)因子樣重復(fù)序列 (EGFR)—每個(gè)EGFR包含6個(gè)半胱氨酸殘基，3個(gè)Notch/Lin12 重復(fù)，1個(gè)單跨膜區(qū)，1個(gè)細(xì)胞內(nèi)域（包括7個(gè)錨蛋白重復(fù)序列-ANKR）。有研究發(fā)現(xiàn)幾乎所有CADASIL的致病突發(fā)均在受體胞外區(qū)，基因突變可導(dǎo)致在某一特定的EGFR產(chǎn)生奇數(shù)半胱氨酸殘基，破壞二硫鍵配對(duì)，使Notch3受體在胞外異常折疊或二聚化，影響與配體的結(jié)合及與其他蛋白的相互作用。

NOTCH3基因含33個(gè)外顯子，研究發(fā)現(xiàn)所有CADASIL突變均發(fā)生在編碼34個(gè)EGFR的2–24號(hào)外顯子。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)200多種致病突變，集中于基因的5′端編碼區(qū)，主要位于編碼EGFR2–5的3號(hào)和4號(hào)外顯子，3、4號(hào)兩個(gè)外顯子涵蓋了65%的已知突變，其次為11號(hào)外顯子。95%以上的突變是錯(cuò)義突變，其它為小的缺失或剪接突變，所有突變均導(dǎo)致EGFR出現(xiàn)奇數(shù)半胱氨酸殘基。2017年王建林總結(jié)中國(guó)CADASIL患者NOTCH3基因突變情況如下。

NOTCH3基因僅在人類血管平滑肌上表達(dá)，故突變時(shí)，其微血管病變并不局限于腦小動(dòng)脈（包括腦穿通動(dòng)脈和軟腦膜動(dòng)脈），而是全身的動(dòng)脈系統(tǒng)，表現(xiàn)為小動(dòng)脈壁增厚、硬化、管腔狹窄、局部缺血，而內(nèi)皮結(jié)構(gòu)完好。

最后談?wù)劜±韺W(xué)。CADASIL患者的腦病理改變?yōu)榈湫偷穆孕?dòng)脈病：彌漫性髓鞘蒼白，腦室旁和半卵圓中心腦白質(zhì)疏松，腦白質(zhì)和基底節(jié)腔隙性腦梗死，擴(kuò)張的血管周圍間隙，而大腦皮層則存在廣泛的神經(jīng)元凋亡（特別是Ⅲ層和Ⅴ層），特別是存在嚴(yán)重皮層下缺血病變時(shí)更為突出。

CADASIL具有特征性的動(dòng)脈病變，主要累及小的穿支動(dòng)脈和軟腦膜動(dòng)脈，表現(xiàn)為動(dòng)脈壁增厚，導(dǎo)致管腔狹窄，內(nèi)皮細(xì)胞正常，在動(dòng)脈中膜（延伸至外膜）存在非淀粉顆粒樣嗜鋨物質(zhì)，致使平滑肌細(xì)胞發(fā)生顯著的形態(tài)學(xué)改變，最終從血管壁消失。顆粒樣嗜鋨物質(zhì)，是CADASIL特征性的超微表現(xiàn)，位于平滑肌細(xì)胞表面。 

CADASIL雖然臨床表現(xiàn)在腦，但動(dòng)脈病變也存在于其他器官，如脾、肝、腎、肌肉、主動(dòng)脈和皮膚，故可用皮膚活檢標(biāo)本診斷該病。對(duì)于非典型CADASIL，皮膚活檢GOM的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)是診斷CADASIL最直接的證據(jù)。另外，采用NOTCH3 單克隆抗體免疫染色皮膚標(biāo)本，可顯示NOTCH3蛋白在血管壁的沉積，敏感性和特異性均高（分別為85–95%和95–100%）。

遺傳學(xué)檢測(cè)是診斷CADASIL的金標(biāo)準(zhǔn)，但切忌濫用。如果患者具有典型的臨床特點(diǎn)，且存在特征性的影像學(xué)表現(xiàn)，或具有陽(yáng)性家族史，卻沒有高血壓病史，遺傳學(xué)檢測(cè)應(yīng)該進(jìn)行。如果患者沒有家族史，僅有先兆偏頭痛，而MRI顯示僅有幾個(gè)點(diǎn)狀T2高信號(hào)，這時(shí)候進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)是有爭(zhēng)議的（掙錢不易，能省則??！）。

當(dāng)然，遺傳學(xué)檢測(cè)也不是萬(wàn)能的。當(dāng)： 1）患者臨床和MRI表現(xiàn)高度提示CADASIL，但分子檢測(cè)（23個(gè)外顯子）陰性；2）檢測(cè)到一個(gè)不涉及半胱氨酸殘基的意義未明的突變位點(diǎn)，這兩種罕見情況下建議進(jìn)行皮膚活檢電鏡檢查。