伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)是一種非動脈硬化性、非淀粉樣變的常染色體顯性遺傳性腦小血管疾病，是由于19號染色體上Notch3基因發(fā)生突變所致。

影像學(xué)上常表現(xiàn)為多發(fā)皮質(zhì)下梗死灶及側(cè)腦室旁白質(zhì)多發(fā)斑點狀異常信號，且起病時臨床癥狀往往較輕，極易誤診。

現(xiàn)將我科收治的1例誤診為脫髓鞘疾病的CADASIL病例報道如下。

患者，男性，35歲，因“右側(cè)肢體活動不靈伴言語不清1d”于2016年6月11日入院。

患者于入院前1 d勞累后出現(xiàn)右側(cè)肢體活動不靈，表現(xiàn)為行走、持物稍感費力，同時伴有言語笨拙、口角流涎、舌根發(fā)硬。住院期間出現(xiàn)頭痛，不伴有記憶力下降、精神行為異常。

既往：2013年因右側(cè)肢體無力及雙手發(fā)麻入院，診斷為脫髓鞘疾病，治療好轉(zhuǎn)出院。以后雙上肢交替性麻木，非持續(xù)性，間隔5~6 m復(fù)發(fā)一次。2015年因面部感覺異常及左上肢麻木第2次入院，診斷為顱內(nèi)多發(fā)病變，給予對癥治療后好轉(zhuǎn)出院。

吸煙史20 y，20支/d。母親46歲時因反復(fù)腦梗死去世，未系統(tǒng)診查。

查體：血壓127/69 mm Hg，定向力、計算力、記憶力良好。神清，構(gòu)音障礙，右側(cè)鼻唇溝淺，伸舌稍右偏，肢體活動正常，余查體無異常。輔助檢查：頭MRI變化情況如圖1所示；

頭部MRI增強：未見異常強化。

雙側(cè)顳葉MRS分析示：Cho、Cr峰略升高，NAA峰升高，Cho+Cr/NAA約為1.0，雙顳葉異常信號，請結(jié)合臨床。頸動脈彩色多普勒超聲、經(jīng)顱多普勒超聲未見異常。

頸椎MRI平掃未見異常信號。

視覺誘發(fā)電位未見異常。

心電圖：未見異常。心臟彩超：EF：59%，三尖瓣輕度返流。發(fā)泡實驗陽性-支持右向左分流。微栓子監(jiān)測陰性。經(jīng)食道超聲心動圖檢查房間隔：房間隔連續(xù)，卵圓窩處可見斜形結(jié)構(gòu)，未見分離及過隔血流信號。

腦脊液情況變化(見表1)，血常規(guī)、生化、凝血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、血糖、血脂、外科綜合、血同型半胱氨酸、葉酸、維生素B₁₂、超敏C反應(yīng)蛋白、血沉、ANA系列、抗中性粒細(xì)胞抗體篩查+確證、抗心磷脂抗體、靜脈血乳酸未見異常。

入院曾給予大劑量激素沖擊治療后，患者癥狀未見好轉(zhuǎn)。后查Notch3基因外顯子測序結(jié)果：檢測到Notch3基因雜合突變Arg153Cys，將激素快速減量至停用。

隨訪1 y，僅血同型半胱氨酸偶有偏高，囑其戒煙及給予對癥處理后，隨訪期間未再出現(xiàn)卒中發(fā)作。

本例為青年男性患者，主要表現(xiàn)為輕微的、反復(fù)發(fā)作-緩解的肢體活動障礙及感覺異常，腦脊液提示蛋白稍高、細(xì)胞數(shù)正常或輕微異常及相關(guān)免疫指標(biāo)異常，曾診斷為脫髓鞘疾病。

而多發(fā)性硬化作為脫髓鞘疾病的常見疾病，好發(fā)于青壯年期，表現(xiàn)為時間和空間多發(fā)，病程可呈繼發(fā)進展型或復(fù)發(fā)-緩解型，MRI表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)多灶性損害，急性期病變活動可強化，可累及視神經(jīng)、脊髓，一般不出現(xiàn)雙側(cè)顳極損害。

起初因?qū)﹄p側(cè)顳極異常信號認(rèn)識不足，以及對患者家族史的關(guān)注不足，以致誤診。隨后檢測到Notch3基因雜合突變，臨床確診為CADASIL。

該患者行3次腰穿，3次均顯示蛋白稍高，僅最后一次腰穿結(jié)果顯示細(xì)胞數(shù)較高，其變化機制尚不明確。

同時，目前也少有針對CADASIL患者大樣本地腦脊液改變的統(tǒng)計研究。

CADASIL通常在青年或中年以頭痛或缺血性事件起病；隨著疾病的進展，常常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性缺血性卒中或TIA；最終導(dǎo)致假性球麻痹及血管性癡呆。

偏頭痛是歐美高加索人群患者的常見首發(fā)表現(xiàn)，而我國及亞洲其他國家中偏頭痛的發(fā)生率較低，常以缺血性腦卒中為首發(fā)和主要臨床表現(xiàn)，進而誤導(dǎo)臨床醫(yī)生，考慮這種差別可能與種族差異有關(guān)。

位于19號染色體上Notch3基因的各種突變是CA-DASIL的病因。該病的臨床外顯率與年齡有關(guān)，50歲時達(dá)100%，基于MRI特征的外顯率在35歲時達(dá)100%，即所有含有Notch3基因突變的個體，在50歲時均會出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，35歲時MRI均可見相應(yīng)改變。

該患者初次就診時，頭MRI已有特征性的影像學(xué)表現(xiàn)，但因認(rèn)識不足而延誤診治。

影像學(xué)上，CADASIL可表現(xiàn)：

(1)腦白質(zhì)病變：往往呈雙側(cè)對稱性分布，常常累及腦室旁、深部白質(zhì)，皮質(zhì)下白質(zhì)受累者少見。其中，顳極和外囊常常受累，在核磁上表現(xiàn)為T₂/FLAIR呈高信號，并且顳極受累診斷CADASIL的敏感性和特異性比外囊高。

顳極T₂/FLAIR呈高信號是CADASIL的特征性表現(xiàn)，也稱O’Sullivan征，其敏感性為90%，特異性100%，是由于組織間液引流不足導(dǎo)致血管周圍間隙的擴大及髓鞘變性，而非腔隙性梗死，而顳極處的血管周圍間隙擴大更明顯是由于獨特的卷曲結(jié)構(gòu)和顳極動脈分支的血管形成。

(2)腔隙性梗死：可廣泛存在于大腦皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)、腦橋、丘腦、外囊、胼胝體等部位，出現(xiàn)在基底節(jié)高達(dá)100%，而出現(xiàn)在胼胝體和外囊等特殊部位的梗死灶更具有診斷價值；

(3)腦微出血：40歲以上的患者通常會出現(xiàn)顱內(nèi)微出血，直徑多<5 mm，微出血部位由多到少依次為皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)、腦干、丘腦、基底節(jié)和小腦。

雖然典型的CADASIL患者具有特征性影像學(xué)表現(xiàn)，但由于對特征影像學(xué)的認(rèn)識不足，以及臨床表現(xiàn)的不典型或核磁表現(xiàn)不典型的病例被相繼報道，對CADASIL的臨床診斷提出了巨大的挑戰(zhàn)。

目前診斷仍依賴于病理活檢和基因檢測，因皮膚活檢的假陰性率高，因此Notch3基因突變檢測仍是診斷CADASIL的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于基因檢測費用偏高，耗費時間長，不能作為常規(guī)檢查方法。

圖1:患者不同時期MRI所見

圖ABC、DE、FGH分別為2013年、2015年、2016年頭部核磁圖像，均可見雙側(cè)顳葉對稱性片狀長T₁、長T₂異常信號；雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠、半卵圓中心見多發(fā)斑片狀長T₁、長T₂異常信號，F(xiàn)LAIR高信號，病程急性期可見DWI高信號；圖A、D、F示：橫斷位上，F(xiàn)LAIR加權(quán)像上雙側(cè)顳極對稱性高信號，即O’Sullivan征；圖B、E、G示：雙側(cè)半卵圓中心多發(fā)高信號，且隨著時間的延長，病灶逐漸增多；圖C、H示：DWI像上左側(cè)放射冠區(qū)急性期改變。

表1 ：腦脊液變化情況

  表2:CADASIL量表

*需要至少一項典型表現(xiàn)(頭痛，TIA/卒中，認(rèn)知功能下降，精神癥狀)

如何根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征分析，發(fā)現(xiàn)有效的特征用于篩選合適的基因檢測患者，是研究的熱點。最常用的檢測工具是意大利佛羅倫薩大學(xué)的Pescini博士等研發(fā)出的CADASIL量表(見表2)。

亞洲人CADASIL發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)與歐美人種有差異。He等人研究發(fā)現(xiàn)，CADASIL患者相對于疑似CADASIL的患者，復(fù)發(fā)性腦卒中、顱內(nèi)血管發(fā)育不良發(fā)生率高。

考慮機制如下：電子致密嗜鋨顆粒物質(zhì)沉積在小穿通動脈的中層，導(dǎo)致動脈管壁增厚，小動脈閉塞，造成反復(fù)發(fā)作的腦卒中。同時也會在某些條件下影響顱內(nèi)大動脈，造成顱內(nèi)大動脈的發(fā)育異常。

他們進而提出核磁共振成像上顳極異常高信號(但不是外囊)、反復(fù)發(fā)作的腦卒中和腦DSA血管發(fā)育異?？赡苁荂ADASIL新的潛在風(fēng)險因素。因此，對于中國患者，CADASIL量表需要進一步的測試和修改。

目前發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)Notch3基因突變均發(fā)生于EGF樣重復(fù)序列內(nèi)，造成一個半胱氨酸改為其他氨基酸或者其他氨基酸變?yōu)榘腚装彼?，進而產(chǎn)生奇數(shù)的半胱氨酸殘基。但突變位點與臨床表型并無關(guān)聯(lián)性，提示尚有其他因素調(diào)節(jié)著臨床表型。

Adib-Samii等通過大樣本研究發(fā)現(xiàn)，心血管疾病的危險因素(如高血壓、吸煙等)可能促進疾病進展，增加疾病的嚴(yán)重程度。因此，對于CADASIL患者，不僅NOTCH3基因突變的遺傳效應(yīng)，而且傳統(tǒng)的血管危險因素(或兩者)可能有助于病理變化在CADASIL疾病的發(fā)展。

該患者有長期吸煙史，且隨訪過程中同型半胱氨酸偏高，加重了疾病的進展，提倡積極戒煙、動態(tài)監(jiān)測血同型半胱氨酸以及積極對癥處理。

對于CADASIL的治療，目前主要是對癥治療。André提出，阿司匹林可以增加患者腦出血的風(fēng)險，但目前尚無與抗血小板藥物的使用相關(guān)的腦出血的報道，而黃立研究發(fā)現(xiàn)患者在予阿司匹林治療的同時仍有頻繁的缺血性卒中發(fā)作，提示阿司匹林并沒有起到預(yù)防的療效，但西洛他唑可有效地減少了缺血性事件發(fā)作次數(shù)。

Peters等研究發(fā)現(xiàn)，HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)對CADASIL患者有潛在的治療效果。

同時André還指出，CADASIL患者存在膽堿能缺陷，提示中樞膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊可應(yīng)用于相關(guān)臨床研究；血清同型半胱氨酸可誘導(dǎo)炎癥及促進動脈粥樣硬化，但尚未有相關(guān)臨床試驗證實。

綜上，目前尚無針對CA-DASIL統(tǒng)一的治療方案。對于診斷明確的患者，應(yīng)該積極地嚴(yán)格控制其他腦血管病危險因素以延緩疾病進展；對于40歲以上患者，使用抗血小板藥物前，建議完善頭SWI進一步明確有無微出血情況。