伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy，CADASIL)是一種非動(dòng)脈硬化、非淀粉樣血管變性的遺傳性小血管病。其主要影像學(xué)特征是多發(fā)性腔隙性梗死、腦白質(zhì)脫髓鞘、微出血^[1]。腦微出血是腦小血管病變導(dǎo)致少量出血的一種腦實(shí)質(zhì)損害，通常無臨床癥狀。在CADASIL患者中，腦微出血的有無和多少可間接評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展情況^[2]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)CADASIL患者腦缺血導(dǎo)致的腔隙性梗死和腦白質(zhì)脫髓鞘的研究較多，對(duì)腦微出血和腦出血的報(bào)道較少。我們回顧性分析我院確診的7例完善頭顱MRI和磁敏感加權(quán)成像(SWI)的CADASIL患者，總結(jié)其影像學(xué)特征和臨床意義，以提高對(duì)CADASIL患者腦微出血的認(rèn)識(shí)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

回顧性收集2014—2017年就診于鄭州大學(xué)人民醫(yī)院、完善頭顱MRI和SWI的CADASIL患者7例，分別來自7個(gè)毫無關(guān)聯(lián)的家系，7例均經(jīng)基因確診。詳細(xì)收集患者的性別、確診年齡、家族史、臨床表現(xiàn)、血管危險(xiǎn)因素、既往是否使用阿司匹林等抗血小板藥治療，由影像學(xué)?？漆t(yī)師對(duì)患者M(jìn)RI圖像進(jìn)行評(píng)價(jià)，并記錄SWI中微出血病灶的部位、數(shù)目、形態(tài)。

本研究為橫斷面研究，經(jīng)過鄭州大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者都已簽署知情同意書。

二、研究方法

1．影像學(xué)檢查：

MRI檢查應(yīng)用3.0 T超導(dǎo)型Trio Tim磁共振成像系統(tǒng)，頭顱12通道線圈，掃描序列包括T₁WI、T₂WI、FLAIR、DWI、表觀彌散系數(shù)(ADC)。SWI檢查參數(shù)：重復(fù)時(shí)間28 ms，回波時(shí)間20 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，層厚1.6 mm，視野23 cm × 23 cm，采集的原始圖像經(jīng)過工作站配套軟件進(jìn)行后處理，通過最小密度投影法重建圖像。

2．腦微出血(cerebral microbleeds)診斷標(biāo)準(zhǔn)^[3]：

在磁共振梯度回波T₂加權(quán)成像(GRE T₂^*WI)或SWI序列顯示出以下變化：(1)圓形或者橢圓形(非線型)，邊界清楚，信號(hào)缺失灶；(2)直徑2～5 mm，最大不超過10 mm；(3)病灶至少一半以上被腦實(shí)質(zhì)包繞；(4)在T₁WI和T₂WI一般不可見；(5)排除偽影，如血管流空影、鈣/鐵沉積及彌漫性軸索損傷等。

3．直觀定量腦微出血的方法：

采用腦微出血解剖評(píng)分量表^[4](Microbleed Anatomical Rating Scale)將腦微出血的分布劃分為腦葉(額葉、頂葉、顳葉、枕葉、島葉)，各個(gè)腦葉包括皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)；深部區(qū)域包括基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體、腦室周圍白質(zhì)；幕下包括腦干、小腦。

結(jié)果

一、臨床資料

本研究7例CADASIL患者均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)^[5]，其中男5例，女2例。7例患者均出現(xiàn)臨床癥狀。有既往偏頭痛患者2例，腦梗死患者7例，腦出血患者1例(例5)，認(rèn)知功能下降者5例，情感障礙者4例。2例患者合并高血壓，1例患者合并糖尿病(表1)。

二、基因檢測(cè)結(jié)果

7例患者均發(fā)現(xiàn)Notch3基因突變，11號(hào)外顯子突變者4例，包括p.R607C突變者3例、p.R544C突變者1例；4號(hào)外顯子突變者3例，包括p.R133C突變者2例、p.R153C突變者1例(表1)。根據(jù)HGMD數(shù)據(jù)庫(http：//www.hgmd.cf.ac.uk)報(bào)道情況，上述突變位點(diǎn)均為已知致病突變。

三、頭顱MRI表現(xiàn)

7例患者完善頭顱MRI檢查，結(jié)果所有患者均出現(xiàn)腦白質(zhì)疏松，主要表現(xiàn)為長(zhǎng)T₁長(zhǎng)T₂信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)。多位于側(cè)腦室周圍、半卵圓中心、顳極、外囊、腦干等部位，其中4例患者出現(xiàn)顳極病變，2例患者出現(xiàn)外囊病變。7例患者均出現(xiàn)腔隙性梗死，主要位于皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、丘腦等部位(圖1)。

圖1 CADASIL患者頭顱MRI FLAIR序列。A：例1雙側(cè)顳極白質(zhì)病變，右側(cè)腦橋腔隙性梗死；B：例2雙側(cè)顳極、左側(cè)腦橋白質(zhì)病變；C：例3雙側(cè)外囊、側(cè)腦室周圍白質(zhì)病變，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死；D：例4雙側(cè)顳極白質(zhì)病變；E：例7雙側(cè)顳極白質(zhì)病變，右側(cè)腦橋腔隙性梗死

Figure 1 Fluid－attenuated inversion recovery magnetic resonance images from CADASIL patients

四、CADASIL患者腦微出血病灶的發(fā)病情況、數(shù)目、分布、影像學(xué)形態(tài)

7例患者均出現(xiàn)腦微出血，共108個(gè)病灶(表2)，其中皮質(zhì)－皮質(zhì)下區(qū)共45個(gè)腦微出血灶(其中顳葉18個(gè)，枕葉17個(gè)，頂葉6個(gè)，島葉3個(gè)，額葉1個(gè))，丘腦21個(gè)，腦室周圍白質(zhì)13個(gè)，基底節(jié)區(qū)13個(gè)，腦干8個(gè)，小腦7個(gè)。腦干微出血均發(fā)生在腦橋，無中腦和延髓受累。6例患者均出現(xiàn)皮質(zhì)－皮質(zhì)下白質(zhì)、深部區(qū)域微出血。4例既往無腦血管病危險(xiǎn)因素的患者也出現(xiàn)腦微出血。6例未服用抗血小板藥的患者也出現(xiàn)腦微出血。SWI顯示的病灶在常規(guī)頭顱平掃序列上未出現(xiàn)，而在SWI上表現(xiàn)為低信號(hào)缺失灶，周圍無水腫帶。

五、腦出血患者的出血部位、微出血的個(gè)數(shù)

7例CADASIL患者中，1例出現(xiàn)腦出血，位于外囊(圖2)，該患者伴多發(fā)微出血灶(31個(gè))，既往有高血壓病史，未服用抗血小板藥。

圖2 例5頭顱MRI和磁敏感加權(quán)成像(SWI)影像學(xué)表現(xiàn)。A：SWI示右側(cè)外囊出血、多發(fā)微出血灶；B：頭顱MRI FLAIR序列示右側(cè)外囊出血、側(cè)腦室旁白質(zhì)脫髓鞘

Figure 2 Cranial magnetic resonance imaging and susceptibility－weighted imaging from case 5

討論

顳極和外囊白質(zhì)高信號(hào)是CADASIL患者特征性影像學(xué)表現(xiàn)^[6]。本組患者中，4例出現(xiàn)顳極病變，2例出現(xiàn)外囊病變(圖1)。Notch3基因突變是確診該病的'金標(biāo)準(zhǔn)'。我國(guó)一項(xiàng)納入214例CADASIL患者的大規(guī)模研究中，p.R607C突變占19.05%，p.R544C突變占15.48%，p.R153C占6.55%，p.R133C占1.79%^[7]。在該組患者中，我們也發(fā)現(xiàn)上述4種突變類型，這些突變均已在HGMD數(shù)據(jù)庫報(bào)道，有明確的致病意義。

既往國(guó)外研究^[2]對(duì)40例CADASIL患者行GRE T₂^*WI后發(fā)現(xiàn)，31%有癥狀的CADASIL患者出現(xiàn)腦微出血。Dichgans等^[8]對(duì)7例生前影像學(xué)表現(xiàn)腦微出血的CADASIL患者行尸檢發(fā)現(xiàn)，6例患者腦微出血部位可見到含鐵血黃素沉積，這是第一次從病理學(xué)層面認(rèn)識(shí)CADASIL患者腦微出血。Dichgans等^[8]同時(shí)對(duì)16例CADASIL患者行GRE T₂^*WI檢查，發(fā)現(xiàn)69%的患者出現(xiàn)腦微出血。而在本組患者中，7例患者行SWI檢查，均出現(xiàn)不同數(shù)量的腦微出血，發(fā)生率明顯高于上述兩組患者。考慮可能與SWI和GRE T₂^*WI檢出微出血的敏感度不同有關(guān)。這也和既往的研究SWI發(fā)現(xiàn)腦微出血的敏感度是GRE T₂*WI的4倍相符^[9]。

高血壓患者多見深部腦組織微出血^[10]。腦淀粉樣血管病患者微出血多分布在腦后部皮質(zhì)區(qū)，如顳葉、枕葉^[11]。本研究中，6例患者微出血均累及皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)、腦深部區(qū)域，與Lee等^[12]的研究結(jié)果一致。在皮質(zhì)－皮質(zhì)下微出血病灶中，多分布在顳葉，與Nannucci等^[13]的研究結(jié)果一致，該分布有無臨床意義還需進(jìn)一步的研究。

從表1和表2可見，有高血壓患者的腦微出血個(gè)數(shù)明顯多于無高血壓患者，與既往報(bào)道相符^[14,15]。Lee等^[12]用多元Logistic回歸分析得出基底節(jié)、丘腦、腦干、小腦發(fā)生微出血與高血壓呈正相關(guān)。而腦葉微出血與高血壓無關(guān)。長(zhǎng)期的高血糖可能使CADASIL患者的小血管變脆，容易發(fā)生出血^[14]。有研究指出，在單因素回歸分析中，抗血小板藥物治療與CADASIL患者發(fā)生腦微出血相關(guān)，而在多因素回歸分析中，抗血小板藥治療與腦微出血發(fā)生無關(guān)^[16]。既往研究表明，腦微出血的發(fā)生與服用抗血小板藥相關(guān)，但修正CADASIL患者的年齡之后，腦微出血與抗血小板藥治療無關(guān)^[2]。本組患者中，6/7未服用抗血小板藥的患者也出現(xiàn)腦微出血。在CADASIL患者中，嗜鋨顆粒沉積在小動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞是其獨(dú)特的病理改變^[1]。這種改變使小動(dòng)脈管壁結(jié)構(gòu)和功能受損，可能導(dǎo)致小血管易破裂出血。長(zhǎng)期的高血壓致纖維組織或壞死組織代替腦小血管管壁的平滑肌。上述兩種原因共同作用可能是CADASIL患者發(fā)生腦微出血的原因^[14]?？寡“逅幬飳?duì)腦微出血的作用仍不清楚，可能有一定的促發(fā)作用。

CADASIL患者合并腦出血較少報(bào)道^[17]。本組例5伴有腦出血(圖2)，該患者伴有高血壓、未服用抗血小板藥，與Rinnoci等^[18]報(bào)道的一致。高血壓可能是CADASIL患者發(fā)生腦出血的危險(xiǎn)因素^[18]。伴腦出血的CADASIL患者腦微出血的個(gè)數(shù)明顯多于不伴腦出血患者(P＝0.019)^[15]。在CADASIL患者中，腦微出血≥9個(gè)與腦出血的發(fā)生呈正相關(guān)^[16]。本組例5微出血個(gè)數(shù)顯著多于9個(gè)，與上述報(bào)道相符。Oh等^[19]報(bào)道1例伴有高血壓的CADASIL患者在應(yīng)用阿司匹林2周后出現(xiàn)腦葉出血。然而有報(bào)道指出未服用抗血小板藥、無高血壓的CADASIL患者也會(huì)發(fā)生腦出血^[20]。因此腦出血的出現(xiàn)不能單純歸因于抗血小板藥的應(yīng)用。我國(guó)學(xué)者指出腦微出血的數(shù)目是抗栓治療腦出血的危險(xiǎn)因素^[21]。所以應(yīng)對(duì)CADASIL患者常規(guī)篩查SWI，若發(fā)現(xiàn)多發(fā)腦微出血時(shí)，應(yīng)權(quán)衡缺血和出血利弊，慎用抗血小板藥。

本研究的不足是納入的7例CADASIL患者均有癥狀，目前無法分析無臨床癥狀的CADASIL患者的微出血的分布、數(shù)量、相關(guān)危險(xiǎn)因素等。在后續(xù)的研究中，我們將增大樣本量并定期隨訪。CADASIL患者有易患腦梗死和腦出血的雙向性，使用抗血小板藥之前，應(yīng)常規(guī)篩查SWI以便對(duì)腦出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。