免疫檢查點(diǎn)抑制劑正在徹底改變癌癥的治療方法，醫(yī)學(xué)界正在全力以赴研究其如何起作用的核心規(guī)律。這項(xiàng)研究發(fā)表在國(guó)際著名期刊JCI上，首次表明，經(jīng)常被忽視的稱為自然殺傷（NK）細(xì)胞的免疫細(xì)胞在對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用這項(xiàng)研究于9月10日，最新發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《Journal of Clinical Investigation》上。研究徹底刷新了我們對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的認(rèn)知！

Michele Ardolino博士（如圖）和David Raulet博士及其同事發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）可能在身體對(duì)癌癥免疫治療藥物（稱為檢查點(diǎn)抑制劑）的反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。圖片來(lái)源：渥太華醫(yī)院

經(jīng)常被忽視的自然殺傷細(xì)胞可能是癌癥免疫治療的關(guān)鍵！

檢查點(diǎn)抑制劑的作用是喚醒身體自身的免疫系統(tǒng)，釋放對(duì)癌細(xì)胞的免疫攻擊，多年來(lái)，每個(gè)人都認(rèn)為檢查點(diǎn)抑制劑靶向被稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞。但我們的研究表明它們也針對(duì)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），這些細(xì)胞在PD-1免疫療法中起著關(guān)鍵作用。

NK細(xì)胞與免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用機(jī)制

Raulet博士說(shuō)：“在癌癥免疫治療領(lǐng)域，人們一直專注于動(dòng)員抗腫瘤T細(xì)胞。我們相信NK細(xì)胞也占有重要地位。檢查點(diǎn)治療與其他NK指導(dǎo)的免疫治療相結(jié)合，可以使我們針對(duì)目前對(duì)現(xiàn)有療法無(wú)反應(yīng)的多種類型的腫瘤。“

T細(xì)胞和NK細(xì)胞都能識(shí)別并殺死癌細(xì)胞，但它們以非常不同的方式進(jìn)行。NK細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞變化的模式，是免疫系統(tǒng)的第一道防線。另一方面，T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞上的單個(gè)異常分子并引發(fā)更集中的攻擊。

綠色顯示的自然殺傷細(xì)胞攻擊小鼠腫瘤。NK細(xì)胞可能是癌癥免疫治療的關(guān)鍵。藍(lán)色顯示血管。圖片來(lái)源：Michele Ardolino博士和Brian Weist博士

在目前的研究中，Ardolino博士和Raulet博士及其同事研究了檢查點(diǎn)抑制劑在各種小鼠癌癥模型中的作用。他們發(fā)現(xiàn)即使在沒(méi)有抗癌T細(xì)胞的小鼠中，檢查點(diǎn)抑制劑也可能使腫瘤縮小，這意味著其他一些細(xì)胞也對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑作出了反應(yīng)。當(dāng)小鼠耗盡NK細(xì)胞時(shí)，它大大降低或消除了檢查點(diǎn)抑制劑的抗癌作用。研究還表明NK細(xì)胞產(chǎn)生與T細(xì)胞相同的檢查點(diǎn)受體分子，這意味著它們可以直接對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑作出反應(yīng)。

NK細(xì)胞對(duì)PD-1/PD-L1抗體的治療影響

NK細(xì)胞如何發(fā)揮作用？

在上個(gè)世紀(jì)70年代，日本和美國(guó)的科學(xué)家同時(shí)發(fā)現(xiàn)了血液當(dāng)中的一類免疫細(xì)胞--NK細(xì)胞，又叫自然殺傷細(xì)胞。NK細(xì)胞存在于人的血液當(dāng)中，是“第一反應(yīng)者”，它就像是一直在體內(nèi)執(zhí)勤的巡警，隨著血液到處跑，一旦發(fā)現(xiàn)體內(nèi)出現(xiàn)異常細(xì)胞，馬上穩(wěn)、準(zhǔn)、狠等一時(shí)間處理掉。他們?cè)赥細(xì)胞部署之前攻擊并在靶細(xì)胞膜上戳孔，然后注入引發(fā)細(xì)胞自我毀滅的酶。它們還可以消除體內(nèi)循環(huán)的癌癥干細(xì)胞，有助于預(yù)防轉(zhuǎn)移。

NK細(xì)胞（黃色）識(shí)別并殺死癌細(xì)胞（粉紅色）或病毒感染的細(xì)胞

它們被命名為“自然殺手”細(xì)胞，因?yàn)榕cT細(xì)胞不同，它們直接檢測(cè)并摧毀受感染和惡性細(xì)胞，而不必被激活或“訓(xùn)練”以對(duì)癌細(xì)胞作出反應(yīng)。T細(xì)胞需要將其靶細(xì)胞的一些部分“呈現(xiàn)”給其他免疫細(xì)胞，以將它們識(shí)別為外來(lái)細(xì)胞，并使T細(xì)胞聚集成攻擊模式。然而，現(xiàn)在已經(jīng)知道NK細(xì)胞通過(guò)暴露于稱為細(xì)胞因子的免疫系統(tǒng)物質(zhì)而被激活時(shí)表現(xiàn)更好。

盡管他們可以迅速進(jìn)行防御并直接攻擊腫瘤細(xì)胞，但NK細(xì)胞只是免疫系統(tǒng)的一小部分，僅占白細(xì)胞的10％。癌癥患者自身的NK細(xì)胞數(shù)量減少，并且在移除時(shí)不能非常有效地發(fā)揮作用并作為細(xì)胞療法的形式回輸給患者。這就是為什么研究人員現(xiàn)在專注于同種異體“過(guò)繼性”NK細(xì)胞療法 - 從密切相關(guān)的供體收集NK細(xì)胞并將其注入患者體內(nèi)。這已被證明是安全的，并且與T細(xì)胞療法不同，NK細(xì)胞不會(huì)對(duì)受體組織造成移植物抗宿主病。

NK細(xì)胞作為機(jī)體固有免疫系統(tǒng)中重要的組成部分，在腫瘤免疫方面發(fā)揮重要作用。NK細(xì)胞表面活化受體和抑制受體的表達(dá)決定其抗腫瘤能力的強(qiáng)弱。然而，它在人體內(nèi)存在的量很少，人類到了25歲以后，免疫力下降，NK細(xì)胞數(shù)量變得更少，腫瘤患者及腫瘤術(shù)后患者體內(nèi)NK細(xì)胞的數(shù)量及活性都發(fā)生了一定的改變。因此，如何提高體內(nèi)NK細(xì)胞的數(shù)量成為激活自己免疫戰(zhàn)勝癌癥的關(guān)鍵。

研究人員正在研究增強(qiáng)NK細(xì)胞殺癌能力的方法！

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，為癌癥患者的免疫治療提供了一個(gè)全新的選擇。未來(lái)，臨床醫(yī)師或許可以通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，聯(lián)合靶向NK細(xì)胞的免疫療法，對(duì)當(dāng)前許多束手無(wú)策的腫瘤類型進(jìn)行治療！

自從1975年發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞后，研究人員通過(guò)在體外做很多實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了NK細(xì)胞的活性很高，對(duì)細(xì)菌、腫瘤有很好的清除作用。為了提高體內(nèi)NK細(xì)胞的活性及數(shù)量，日本的科學(xué)家發(fā)明了一種億萬(wàn)倍增法，是從人體血液當(dāng)中抽取50ml，把極少量的NK細(xì)胞分離出來(lái)再擴(kuò)增培養(yǎng)，使其數(shù)量增加到原來(lái)的1000倍，數(shù)量達(dá)到10億-50億個(gè)，再回輸體內(nèi)，大量的NK細(xì)胞會(huì)隨著血液全身循環(huán)3000次到4000次，把體內(nèi)的癌細(xì)胞，老化細(xì)胞，病變細(xì)胞，細(xì)菌病毒等殺滅一遍，從而達(dá)到防癌抗癌，提升免疫力，延長(zhǎng)生存期的目的。

日本NK細(xì)胞療法治療流程

NK細(xì)胞的癌細(xì)胞破壞機(jī)制

日本NK細(xì)胞療法的優(yōu)勢(shì)

１.免疫細(xì)胞治療是繼手術(shù)、化療和放療之后的第四種治療方法。NK細(xì)胞治療配 合放化療，可以有效清除手術(shù)不能完全切除的腫瘤細(xì)胞；

２.NK細(xì)胞治療聯(lián)合放化療，可以提高放化療的療效，降低副作用；

３.對(duì)于不適合做手術(shù)或者放化療的晚期癌癥患者，NK細(xì)胞治療是其較好的選擇；

４.術(shù)后定期采用NK細(xì)胞治療，可以預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；

５.減緩癌性疼痛，改善睡眠，提高患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生命周期；

６.亞健康人群，采用NK細(xì)胞治療可以降低患癌風(fēng)險(xiǎn)。

日本NK細(xì)胞療法適應(yīng)人群

已經(jīng)做完手術(shù)/放化療，現(xiàn)在家里休養(yǎng)的癌癥患者。

癌癥早中期患者，可以同化療一起進(jìn)行免疫治療，提高殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，增加自己的抵抗能力；

家中有直系親屬得過(guò)癌癥；

年齡超過(guò)45歲，進(jìn)入癌癥高危時(shí)期；

想了解更多免疫細(xì)胞治療信息可致電400-666-7998或登錄全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)。

參考資料：

Contribution of NK cells to immunotherapy mediated by PD-1/PD-L1 blockade

DOI: 10.1172/JCI99317

https:///news/2018-09-checkpoint-targeting-immunotherapies-natural-killer-cells.html

https://www./articles/view/99317