由美國(guó)希望之城國(guó)家醫(yī)療中心的科學(xué)家開(kāi)展的一項(xiàng)最新研究，驚訝的發(fā)現(xiàn)，免疫治療中通常被忽略的自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞），居然在檢查點(diǎn)抑制劑治療中起到了至關(guān)重要的作用！

這項(xiàng)研究最新發(fā)表在《Cancer Discovery》上，研究再次刷新了我們對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的認(rèn)知！一些癌癥患者體內(nèi)的NK細(xì)胞，居然同樣也能夠表達(dá)PD-L1蛋白，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠促進(jìn)這類NK細(xì)胞殺滅腫瘤。

研究解決了一個(gè)臨床上出現(xiàn)已久的謎團(tuán)，那就是在一些病例中，雖然患者的腫瘤細(xì)胞并不表達(dá)PD-L1蛋白，但是癌細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療仍舊十分敏感。最新結(jié)果證明，這些癌癥患者，很可能是體內(nèi)的NK細(xì)胞被激活了！

我們知道，免疫檢查點(diǎn)抑制劑為癌癥的治療帶來(lái)了前所未有的突破，其通過(guò)喚醒人體自身的免疫系統(tǒng)，對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊，從而發(fā)揮作用。目前已被用于黑色素瘤、腎癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤等多種類型癌癥的治療。

應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑阻斷免疫抑制通路，進(jìn)而解除機(jī)體的免疫耐受狀態(tài)是近幾年腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)，也是國(guó)內(nèi)外眾多企業(yè)競(jìng)相角逐的市場(chǎng)。目前，兩個(gè)研究較成熟的免疫檢查點(diǎn)是CTLA-4和PD-1。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用原理 

許多年以來(lái)，科學(xué)家們一直都認(rèn)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑是通過(guò)靶向針對(duì)T細(xì)胞表面的PD-1蛋白，或者是腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1蛋白，從而發(fā)揮作用。

然而，去年9月10日發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《Journal of Clinical Investigation》的研究首次揭示，這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑同樣也對(duì)NK細(xì)胞產(chǎn)生了作用！

當(dāng)前這項(xiàng)研究的結(jié)果再次證實(shí)，NK細(xì)胞對(duì)于免疫治療的效果的確起到了十分重要的影響！不過(guò)，通過(guò)深入的剖析，研究人員指出，這主要是由于NK細(xì)胞中PD-L1陽(yáng)性的NK細(xì)胞。

研究人員在對(duì)人以及小鼠體內(nèi)的NK細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞為PD-L1陰性）進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽(yáng)性的NK細(xì)胞，在遇到對(duì)其易感的腫瘤細(xì)胞后，能夠成功被激活，并且分泌出更多的細(xì)胞因子和溶細(xì)胞顆粒，這最終增強(qiáng)了免疫療法的抗癌效果。

而這些PD-L1陽(yáng)性的NK細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中可以通過(guò)與腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞因子一起培養(yǎng)獲得。

兩種不同類型NK細(xì)胞

體外研究證實(shí)，PD-L1陽(yáng)性的NK細(xì)胞與PD-L1陰性，或者是未接觸腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞因子的NK細(xì)胞相比，具有更強(qiáng)的殺滅腫瘤細(xì)胞的能力。這些發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型的體內(nèi)研究中同樣得到了驗(yàn)證。

不僅如此，研究人員發(fā)現(xiàn)，參與調(diào)查的急性髓系白血病患者中絕大多數(shù)患者的NK細(xì)胞都存在中等至高水平的PD-L1表達(dá)。治療后完全緩解的患者，與診斷時(shí)相比，他們?cè)诰徑膺^(guò)程中體內(nèi)也具有更高比例的PD-L1陽(yáng)性NK細(xì)胞。

與此相對(duì)的是，并未出現(xiàn)完全緩解的患者，診斷時(shí)和治療期間，體內(nèi)PD-L1陽(yáng)性NK細(xì)胞的比例未出現(xiàn)明顯變化。也就是說(shuō)，PD-L1陽(yáng)性NK細(xì)胞的水平與癌癥患者的預(yù)后存在著明顯的相關(guān)！

細(xì)胞因子聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑

進(jìn)一步研究證實(shí)，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用下，PD-L1陽(yáng)性的NK細(xì)胞將會(huì)更加“勇猛”，不僅能夠直接殺死腫瘤細(xì)胞，還能分泌細(xì)胞因子，控制腫瘤的生長(zhǎng)。而在PD-L1抗體的基礎(chǔ)上聯(lián)合NK細(xì)胞活化因子，還能再一次顯著提高治療效果。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，為癌癥患者的免疫治療提供了一個(gè)全新的選擇。NK細(xì)胞是除T細(xì)胞和B細(xì)胞之外的第三類淋巴細(xì)胞，不僅是免疫系統(tǒng)的第一道防線，而且在人體的固有免疫以及過(guò)繼免疫治療中發(fā)揮著重要作用。

與T細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞上單個(gè)異常分子并發(fā)起集中攻擊不同，NK細(xì)胞在對(duì)抗癌癥的第一道防線中一直扮演著多面手的角色：不僅是重要的外向性自然防御細(xì)胞，還是體內(nèi)多種免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)細(xì)胞。

這項(xiàng)研究再次突出，NK細(xì)胞在腫瘤的免疫治療中，將大有可為。

參考資料

The mechanism of anti-PD-L1 antibody efficacy against PD-L1 negative tumors identifies NK cells expressing PD-L1 as a cytolytic effector

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1259

——本期完——

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