51歲女患，就診于神經(jīng)肌肉門診，主訴雙側(cè)下肢近端為主緩慢進(jìn)展性無力5年。然而，患者的丈夫注意到，患者蹣跚步態(tài)至少已經(jīng)有20到30年?；颊叻裾J(rèn)有上肢無力、上瞼下垂、復(fù)視、延髓癥狀，肢體無力癥狀無波動(dòng)。無肌肉疼痛、痛性痙攣或尿顏色變化等病史，無感覺障礙、認(rèn)知改變或心肺癥狀。

患者屬于正常分娩，并且運(yùn)動(dòng)發(fā)育正常。在體育課上與同齡人表現(xiàn)相仿。既往史無明顯異常。家族史中，相關(guān)的家族史：她的母親從50歲開始因?yàn)橥炔繜o力，出現(xiàn)爬樓梯困難，兩個(gè)兄弟（分別41歲和47歲）和兩個(gè)兒子（分別26歲和30歲）現(xiàn)無肢體無力癥狀。家族中無心肌病、心律失常、白內(nèi)障和早年殘疾病史。

查體：中到重度近端為主的下肢肌無力（MRC分級(jí)2-3級(jí)），上肢無力較輕，近端重于遠(yuǎn)端(MRC分級(jí)3-4級(jí))。雙側(cè)肢體無力比較對(duì)稱（右側(cè)無力略重于左側(cè)）。雙側(cè)肱二頭肌反射、左側(cè)膝腱反射存在但減弱，其他腱反射消失。患者蹣跚步態(tài)，不能用腳跟或腳趾走路。如果不借助雙手支撐椅子，患者無法從椅子上站起來。輕度脊柱前凸畸形，椎旁肌萎縮，頸部脊椎強(qiáng)直。左側(cè)掌指關(guān)節(jié)和雙拇指遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)松弛。余神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，值得注意的是，患者無眼外肌和面肌無力表現(xiàn)?；颊哐獕汉托穆收?。

該患者表現(xiàn)緩慢進(jìn)展的肢體無力，下肢重于上肢，雙側(cè)近端和遠(yuǎn)端肌肉同時(shí)受累。椎旁肌萎縮及頸椎強(qiáng)直癥狀明顯。無感覺癥狀，沒有感覺缺失。因此，該病是純運(yùn)動(dòng)綜合癥，可定位在脊髓前角細(xì)胞、神經(jīng)肌肉接頭或肌肉。多發(fā)性神經(jīng)根病能夠解釋肢體遠(yuǎn)端和近端無力，但沒有感覺障礙癥狀對(duì)該病來說表現(xiàn)不典型。盡管患者注意到癥狀只有5年，但從他的丈夫那里明確患者步態(tài)異常已有20-30年?；颊唛L(zhǎng)期輕微的癥狀、非常緩慢進(jìn)展的過程支持遺傳病因，不支持獲得性疾?。ㄈ缪装Y或免疫介導(dǎo)的肌肉疾病、神經(jīng)肌肉接頭或神經(jīng)根疾?。?。

檢驗(yàn)提示肌酸激酶177U/L（正常值176U/L），血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉和促甲狀腺激素正常。乙酰膽堿受體抗體陰性。神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定顯示腓神經(jīng)、脛神經(jīng)、尺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度正常，腓腸神經(jīng)、正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度正常。2Hz重復(fù)神經(jīng)刺激示面神經(jīng)和副神經(jīng)正常。針肌電圖顯示肱二頭肌、肱三頭肌、崗下肌、內(nèi)側(cè)腓腸肌、臀中肌、脛骨前肌、股外側(cè)肌、腰椎椎旁肌出現(xiàn)短時(shí)限、低波幅為特點(diǎn)的多相運(yùn)動(dòng)單位電位伴早期募集相，肱二頭肌與肱三頭肌最為顯著，未見纖顫電位與肌強(qiáng)直性放電。

肌電圖所見高度提示肌肉病，排除了脊髓前角細(xì)胞、神經(jīng)根及神經(jīng)肌肉接頭疾病。廣義肌肉病的鑒別診斷有許多。長(zhǎng)期、緩慢進(jìn)展過程不支持獲得性肌病，傾向遺傳性肌病。該患者的母親有肌無力病史提示該病為常染色體顯性遺傳病。肌酶值接近正常不能除外肌病，因?yàn)樵S多遺傳性肌?。ㄈ缦忍煨约〔。┛梢猿霈F(xiàn)肌酶正常或只是輕微升高。

可能有助于縮小鑒別診斷的一個(gè)特點(diǎn)是椎旁肌萎縮和脊椎強(qiáng)直癥狀。脊椎強(qiáng)直的特點(diǎn)是頸椎、胸椎及腰骶椎節(jié)段活動(dòng)受限，有時(shí)被認(rèn)為是強(qiáng)直脊柱綜合征（RSS）?？梢栽趲追N遺傳性肌病中出現(xiàn)或是突出變現(xiàn)為RSS，這幾種遺傳性肌病包括含硒蛋白質(zhì)N（SEPN1）基因突變引起的先天性肌?。ㄔ诩∪饣顧z中為多個(gè)小核）、中央核肌病、桿狀體肌病、Ⅳ型膠原蛋白相關(guān)肌病、Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良，這些肌病中有一些表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳（lamin A/C[LMNA]、nesprin-1 [SYNE1]、nesprin-2 [SYNE2]和transmembrane protein 43[TMEM43]）。罕見的情況下，酸性麥芽糖酶缺乏癥也與RSS相關(guān)。關(guān)節(jié)過度松弛可見于一些先天性肌病，如Ⅳ型膠原蛋白相關(guān)肌病，中央核或多小核肌病。該患者無肢體攣縮，肢體攣縮可能提示為Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良。另外，心電圖和心臟彩超沒有發(fā)現(xiàn)心臟受累。

取患者左側(cè)股外側(cè)肌進(jìn)行肌活檢（圖 B-D）。大部分肌纖維包含一個(gè)大的中央型細(xì)胞核，極少數(shù)有多個(gè)內(nèi)陷的細(xì)胞核，氧化酶反應(yīng)切片見多數(shù)纖維的肌質(zhì)纖維素從中央核發(fā)出，形成輪輻樣表現(xiàn)。具有中央核的纖維核或核周區(qū)域往往缺乏肌纖維ATP酶活性。肌纖維大小差異顯著（從10mm到140mm），1型肌纖維明顯占優(yōu)勢(shì)。未見壞死纖維，但觀察到單個(gè)再生纖維。組織學(xué)特點(diǎn)符合中央核性肌?。–NM）。

CNM被歸類為先天性肌病，遺傳學(xué)存在異質(zhì)性。因?yàn)閼岩稍摶颊邽槌Ｈ旧w顯性遺傳方式，檢測(cè)了動(dòng)力蛋白Ⅱ基因（DNM2），顯示了一個(gè)已知致病的雜合子突變（c.1106 G.A, p.Arg369Gln）位于8號(hào)外顯子。

圖 患者相片和肌活檢

（A）頸部椎體強(qiáng)直（該患者正在試圖屈頸，但不能完成）（B）H-E染色切片顯示纖維大小不一（直徑從10mm到140mm），大多數(shù)纖維都包含一個(gè)中央核，肌內(nèi)膜纖維結(jié)締組織增加。（C）NADH-TR染色切片顯示肌質(zhì)纖維素從中央核向外放射。（D）ATP酶染色切片，PH4.3，顯示1型肌纖維占優(yōu)勢(shì)，中央核內(nèi)和核周區(qū)域缺乏著色。

中央核肌病，從嚴(yán)重型的新生兒肌病到成年發(fā)病的形式，臨床表現(xiàn)是不一樣的。肌管素 (MTM1)、 動(dòng)力蛋白質(zhì)-2 (DNM2)和 雙載蛋白2 (BIN1) 三個(gè)基因的突變可以解釋大多數(shù)中央核肌病特征。MTM1基因突變導(dǎo)致X連鎖遺傳性中央核肌?。ㄓ址Q肌小管肌?。?。這一臨床表型通常導(dǎo)致男性新生兒嚴(yán)重的肌病，引起肌張力低下、肌無力、呼吸衰竭和喂養(yǎng)困難。其他臨床表現(xiàn)包括上瞼下垂、雙側(cè)面癱和眼肌麻痹?；純嚎梢杂须u胸、小頜畸形、大頭畸形或隱睪癥，也可以癥狀較輕。 女性MTM1基因突變攜帶者可以無癥狀，也可以表現(xiàn)為成年發(fā)病的輕度肌病。BIN1基因突變?yōu)槌Ｈ旧w隱性遺傳，罕見常染色體顯性遺傳。BIN1型中央核肌病的臨床病情嚴(yán)重程度也不同。大多數(shù)病例在兒童期有運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩史，肢體無力，波動(dòng)性上瞼下垂和眼肌麻痹。非常罕見的是，RYR1基因突變常染色體隱性遺傳導(dǎo)致先天性肌病伴有明顯的中央核。與中央核肌病相關(guān)的罕見基因包括卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域蛋白-78（CCDC78）、肌管素相關(guān)蛋白-14(MTM14)、肌源性因子-6(MYF6)基因（這些都是常染色體顯性遺傳）和條紋優(yōu)先表達(dá)蛋白（SPEG）基因（常染色體隱性遺傳）。

DNM2基因突變引起常染色體顯性遺傳中央核肌病，通常在兒童期或成人發(fā)病，也有嚴(yán)重的嬰兒型?；純撼３Ｓ羞\(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩史，并有肢體、面部肌無力伴萎縮，常見眼肌麻痹和上瞼下垂。骨骼異常包括脊柱側(cè)彎和高弓足；強(qiáng)直脊柱綜合征罕見報(bào)道。心臟異常非常罕見，但許多患者可能有限制性肺部疾病。成人發(fā)病型通常癥狀較輕。肌肉活檢有三個(gè)特點(diǎn)：(1) 中央核，(2) 在還原型輔酶Ⅰ四氮唑藍(lán)還原酶（NADH-TR）染色切片上很容易識(shí)別的輻射狀的肌質(zhì)纖維素，(3) 1型肌纖維占優(yōu)勢(shì)，形態(tài)較小。

三種動(dòng)力蛋白亞型中的動(dòng)力蛋白-2，作為GTP酶參與細(xì)胞內(nèi)吞作用和膜重塑。其主要作用是膜裂變，但動(dòng)力蛋白還有許多擴(kuò)展功能，如維持微管和細(xì)胞支架結(jié)構(gòu)、從高爾基體這樣的細(xì)胞器運(yùn)輸分子、保持鈣平衡。DNM2基因突變也能導(dǎo)致中間型和軸突型的腓骨肌萎縮癥（CMT）。DMN2基因突變導(dǎo)致中央核肌病和其突變導(dǎo)致CMT的突變位點(diǎn)可能有所不同。在中央核肌病中，多數(shù)基因突變發(fā)生在血小板-白細(xì)胞C激酶底物（PH）區(qū)域和GTP酶效應(yīng)區(qū)域，而在CMT中，基因突變傾向于聚集在血小板-白細(xì)胞C激酶底物（PH）區(qū)域的N端。因此，發(fā)病機(jī)制是不同的：在中央核肌病中損害了自噬功能和鈣平衡，而在CMT中，可能的重要機(jī)制是網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作用的缺陷導(dǎo)致髓鞘形成缺陷。（全文終）