舞蹈癥是一種臨床相對罕見的運動障礙，一般認為國人的發(fā)病率低于歐美人群。患者主要表現(xiàn)為肢體及頭部不自主舞蹈樣動作，諸如轉(zhuǎn)頸、聳肩、手指間斷性屈伸（擠牛奶樣）、擺手、伸臂。嚴重時可出現(xiàn)從一側(cè)向另一側(cè)快速粗大的跳躍動作，情緒激動時加重，安靜時減輕，睡眠時消失。可同時伴有扮鬼臉動作和肢體肌張力減低。舞蹈癥可由多種不同病因引起，包括神經(jīng)退行性疾病、遺傳代謝性疾病、自身免疫性疾病以及其他各種影響基底節(jié)功能的損害。偏側(cè)舞蹈癥表現(xiàn)為局限于單側(cè)的舞蹈樣動作，常見于卒中、腦腫瘤等。不同基因引起的神經(jīng)退行性舞蹈癥，其神經(jīng)病理學上有差異，提示不同的發(fā)病機制。

鑒于臨床表現(xiàn)和病因?qū)W的異質(zhì)性，舞蹈癥的鑒別診斷具有挑戰(zhàn)性。大多數(shù)遺傳性舞蹈癥在當前基因時代可以得到精準診斷。但在神經(jīng)精神疾病治療過程中，舞蹈癥狀的出現(xiàn)很難區(qū)分是藥物治療的副作用（即遲發(fā)性運動障礙）還是神經(jīng)退行性疾病的病情進展。而診斷的準確性直接決定治療效果，對于神經(jīng)退行性舞蹈癥目前主要措施是對癥治療和護理，而某些代謝性和藥物性舞蹈癥可以得到病因治療。由于臨床相對罕見，國內(nèi)目前尚未形成相對規(guī)范的舞蹈癥臨床鑒別診斷流程和治療方案。筆者結(jié)合自身近年來臨床和病理工作經(jīng)驗以及國際最新研究進展撰寫本講座。

一、病因分類

舞蹈癥的病因十分復雜，概括起來主要包括遺傳性舞蹈癥、代謝性舞蹈癥、感染性舞蹈癥、自身免疫性舞蹈癥以及副腫瘤性舞蹈癥。

（一）遺傳性舞蹈癥

根據(jù)不同的遺傳方式和臨床特征可以初步判斷，基因診斷是金標準。

1. 常染色體顯性遺傳

（1）亨廷頓?。℉untington's disease）：亨廷頓病由4號染色體上IT15基因內(nèi)擴增的三核苷酸（CAG）重復序列所引起，正常人有11-34個三核苷酸重復序列，而亨廷頓病患者三核苷酸重復序列則延伸至37-86個。CAG重復序列的數(shù)目和發(fā)病年齡之間呈負相關。臨床上主要表現(xiàn)為運動癥狀、認知障礙及神經(jīng)精神癥狀這三個方面。其中，運動癥狀主要包括不自主運動（舞蹈癥）和自主運動障礙（運動不協(xié)調(diào)和動作遲緩）。神經(jīng)精神癥狀可先于運動癥狀出現(xiàn)，表現(xiàn)為人格改變、強迫癥和抑郁癥。神經(jīng)病理主要為基底節(jié)變性萎縮，大腦皮層和其他皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)也發(fā)生相應的病理改變。

（2）C9ORF72基因?。–9ORF72 disease）：C9ORF72最初被發(fā)現(xiàn)是額顳葉癡呆合并肌萎縮側(cè)索硬化最常見的責任基因，突變是由基因內(nèi)六核苷酸重復擴增引起。在臨床可疑亨廷頓病但IT15基因陰性的群體中，C9ORF72基因病最常見，占1.95%，主要表現(xiàn)為肌張力障礙、舞蹈癥、肌陣攣、震顫和強直。另外，有報道稱舞蹈癥可見于TDP43突變的肌萎縮側(cè)索硬化癥或者額顳葉癡呆患者，其發(fā)表于C9ORF72發(fā)現(xiàn)之前，因此這些病例很可能就是C9ORF72基因病。

（3）脊髓小腦共濟失調(diào)（spinocerebellar ataxias，SCA）：脊髓小腦共濟失調(diào)由三核苷酸重復擴增或基因常規(guī)突變引起。SCA3是最常見的亞型，可表現(xiàn)為帕金森樣癥狀、肌張力障礙和舞蹈癥。SCA1和SCA2偶爾表現(xiàn)為舞蹈癥。除了典型的共濟失調(diào)、癡呆和反射亢進癥狀，SCA17還可能表現(xiàn)為帕金森樣癥狀、肌張力障礙和舞蹈癥。舞蹈癥和肌陣攣也可見于齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥。

（4）神經(jīng)鐵蛋白?。╪euroferritinopathy）：它由9號染色體上鐵蛋白輕鏈基因突變引發(fā)，該病屬于腦組織鐵沉積性神經(jīng)變性疾病，是其唯一常染色體顯性方式遺傳的亞型。臨床上通常40-55歲發(fā)病，表現(xiàn)為舞蹈癥、肌張力障礙以及帕金森樣癥狀等各種運動障礙。

（5）類亨廷頓病1型（Huntington's disease-like 1）：類亨廷頓病1型是一種家族性朊蛋白病，是由染色體20p12上的朊蛋白基因（PRNP）八肽編碼區(qū)中1個雜合的192bp或168bp（8個氨基酸的重復擴增）的插入序列引起。臨床表現(xiàn)為人格改變、癡呆和舞蹈癥。即使在同一個家族中，每個患者癥狀也不盡相同。

（6）類亨廷頓病2型（Huntington's disease-like 2）：類亨廷頓病2型迄今僅見于具有非洲血統(tǒng)的家族。它屬于神經(jīng)棘紅細胞增多癥的亞型，由16號染色體上JPH3基因CTG/CAG三核苷酸重復擴增引起。臨床表現(xiàn)類似于亨廷頓病，其發(fā)病年齡與三核苷酸重復擴增次數(shù)呈反比。早期可出現(xiàn)性格改變和精神癥狀。肌張力障礙和帕金森樣癥狀比亨廷頓病更突出。外周血涂片可見棘紅細胞比例增高。

（7）特發(fā)性基底節(jié)鈣化（idiopathic basal ganglia calcification）：又稱Fahr病，即放射學上主要累及基底神經(jīng)節(jié)和小腦深部核團出現(xiàn)鈣化的一組疾病。診斷需要排除磷酸鈣代謝紊亂、線粒體病和其他先天性綜合征。患者臨床上可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)和/或精神癥狀、肌張力障礙、帕金森樣癥狀、舞蹈癥、共濟失調(diào)、認知和行為改變。該病和某些基因有關，包括SLC20A2、PDGFRB和PDGFB基因。

2. 常染色體隱性遺傳

（1）舞蹈-棘紅細胞增多癥（chorea-acanthocytosis）：舞蹈-棘紅細胞增多癥由9號染色體上VPS3A基因突變引起，屬于神經(jīng)棘紅細胞增多癥最常見亞型（約占1/3）。成人起病，臨床上主要表現(xiàn)為口面部不自主運動、肢體舞蹈癥以及肌張力障礙、抽動癥、帕金森樣等錐體外系癥狀。構(gòu)音障礙、進食困難、步態(tài)不穩(wěn)、唇舌自咬傷、癲癇、癡呆和神經(jīng)精神癥狀，以及血清肌酸激酶增高較為常見。神經(jīng)病理改變主要為基底節(jié)變性萎縮，以尾狀核最為明顯，殼核、蒼白球和黑質(zhì)有不同程度的萎縮。病變部位神經(jīng)元缺失明顯，同時伴有星形膠質(zhì)細胞增生和小膠質(zhì)細胞活化。此外，大腦皮質(zhì)、丘腦、腦干和小腦也有不同程度的病變。

（2）肝豆狀核變性（Wilson's disease）：肝豆狀核變性由13號染色體上ATP7B基因突變引起，舞蹈癥并不是常見癥狀。肝豆狀核變性是可治療的疾病，并可通過眼科裂隙燈檢查、血清銅藍蛋白和24h尿銅測定等進行診斷及鑒別診斷。

（3）腦組織鐵沉積性神經(jīng)變性疾?。╪eurodegeneration with brain iron accumulation，NBIA）：泛酸激酶依賴型神經(jīng)退行性疾?。╬antothenatekinase-associatedneurodegeneration，PKAN）（也稱為Hallervorden-Spatz病或者NBIA1型）約占NBIA的50%，屬于神經(jīng)棘紅細胞增多癥的亞型。PKAN是由20號染色體上PANK2基因突變引起的，疾病早期核磁共振可見蒼白球區(qū)長T2，周邊環(huán)繞低、短T2信號，即“虎眼征”。臨床表現(xiàn)為舞蹈癥、認知障礙和精神行為異常。

（4）遺傳性銅藍蛋白缺乏癥（aceruloplasminemia）：遺傳性銅藍蛋白缺乏癥是由3號染色體上CP基因突變引起，表現(xiàn)為糖尿病、視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變，包括共濟失調(diào)、癡呆和舞蹈癥。血清銅藍蛋白缺失導致鐵代謝障礙和體內(nèi)沉積。

（5）Friedreich共濟失調(diào)（Friedreich's ataxia）：Friedreich共濟失調(diào)是最常見的常染色體隱性遺傳性共濟失調(diào)，由9號染色體上Frataxin基因GAA重復擴增引起，臨床表現(xiàn)為漸進性共濟失調(diào)、反射消失和構(gòu)音障礙。舞蹈癥相對罕見，但可能為首發(fā)癥狀。

此外，共濟失調(diào)毛細血管擴張癥也是常染色體隱性遺傳疾病，并且可能出現(xiàn)舞蹈癥狀。血清甲胎蛋白、白蛋白和膽固醇異常有助于臨床提示診斷，基因檢測是金標準。

3. X染色體連鎖遺傳

McLeod綜合征（McLeod syndrome）：McLeod綜合征成人起病，屬于神經(jīng)棘紅細胞增多癥的亞型。它是由X染色體上XK基因突變引起，患者紅細胞表面Kell抗原及xK抗原的抗原性明顯減弱甚至消失。臨床表現(xiàn)為舞蹈癥、口周不自主運動（唇舌咬傷）、癲癇、癡呆、精神行為異常以及周圍神經(jīng)和心肌病變。疾病進展較為緩慢。外周血涂片可見棘紅細胞比例增高。

（二）代謝性舞蹈癥

偏側(cè)舞蹈癥可見于在非酮癥高血糖以及低血糖患者，核磁共振顯示對側(cè)殼核高信號，部分患者會出現(xiàn)雙側(cè)病變。糾正代謝異常后癥狀通常可消失，但個別病例舞蹈癥可持續(xù)數(shù)月。對于新發(fā)的舞蹈癥，應該排除甲狀腺疾病和維生素B12缺乏癥。甲狀旁腺相關的鈣離子代謝異常引發(fā)的舞蹈癥可以是陣發(fā)性的。妊娠舞蹈病是由于雌激素致敏多巴胺受體所致。

（三）感染性舞蹈癥

最常見的感染性舞蹈癥是小舞蹈癥（Sydenham's Chorea），為急性風濕病的一種表現(xiàn)，多見于兒童。兒童紋狀體壞死可能是病毒性或者支原體腦炎的并發(fā)癥，同樣可以表現(xiàn)為舞蹈癥。在成年人中，數(shù)月內(nèi)亞急性進展的認知障礙和運動癥狀往往提示克-雅病的可能。舞蹈癥也可見于人類免疫缺陷病毒感染，但很少見于梅毒感染。

（四）自身免疫性舞蹈癥

基底節(jié)可能在一些系統(tǒng)性自身免疫病中受累，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征以及抗磷脂抗體綜合征。在真性紅細胞增多癥中，舞蹈癥可能由于自身抗體或者高黏血癥引起，癥狀往往是非對稱的。乳糜瀉以及抗LGI1抗體腦炎也可出現(xiàn)舞蹈癥。

（五）副腫瘤性舞蹈癥

任何亞急性或急性舞蹈癥患者均需要考慮腫瘤的可能性，包括腎癌、小細胞肺癌、乳腺癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤，副腫瘤相關抗體包括CRMP-5/CV2、Hu、LGI1、Yo、GAD65和CASPR2。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體抗體也可以引起舞蹈癥。

二、診斷思路

鑒于舞蹈病的病因十分龐雜，鑒別診斷往往充滿挑戰(zhàn)性。診斷思路主要根據(jù)疾病的發(fā)病年齡、遺傳方式、病程演變方式、病因治療是否有效、一些有針對性的特異檢查以及相關基因檢測。

（一）發(fā)病年齡和遺傳方式

除了上述的病因分類，兒童期發(fā)病的舞蹈癥鑒別診斷還應該包括：常染色體顯性遺傳（良性遺傳性舞蹈病、GLUT1缺陷和PRRT2突變）；常染色體隱性遺傳（苯丙酮尿癥、戊二酸血癥I型、甲基戊烯二酸尿癥III型、C型尼曼皮克病、神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥、神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病和異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良）；X染色體連鎖遺傳（Lesch-Nyhan綜合征、Rett綜合征和Leigh綜合征）。

（二）病程演變方式

癥狀逐漸進展應考慮為遺傳性或者代謝性有害物質(zhì)在體內(nèi)蓄積所致。陣發(fā)性舞蹈癥應排除鈣離子代謝異常。伴有發(fā)熱時，應考慮感染性或者自身免疫性的可能。

（三）病因治療有效

主要針對可治療的舞蹈癥，包括小舞蹈癥、血糖異常引起以及銅離子、鐵離子代謝異常相關的舞蹈癥。

（四）特殊檢查

抗鏈球菌溶血素O陽性提示風濕熱引起的小舞蹈癥。眼科裂隙燈檢查、血清銅藍蛋白和24h尿銅測定可排除肝豆狀核變性。核磁共振“虎眼征”高度提示泛酸激酶依賴型神經(jīng)退行性疾病。外周血棘紅細胞增多見于神經(jīng)棘紅細胞增多癥，包括舞蹈-棘紅細胞增多癥、McLeod綜合征、類亨廷頓病2型以及泛酸激酶依賴型神經(jīng)退行性疾病。

（五）基因檢測

疾病診斷的金標準。

三、治療方案

針對不同病因引發(fā)的舞蹈癥，治療方案和預后情況也不盡相同。

（一）小舞蹈癥

屬于感染性舞蹈癥，需抗鏈球菌治療，以防止或減少復發(fā)及避免心肌炎、心瓣膜病的發(fā)生。青霉素1-2周為1個療程，之后給予長效青霉素肌注每月1次。由于患病期間體內(nèi)有抗神經(jīng)元抗體，可采用免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、血漿置換、免疫球蛋白。

（二）代謝性舞蹈癥

苯丙酮尿癥患者可采用低苯丙氨酸飲食同時補充肉堿。肝豆狀核變性患者可采用低銅飲食，注意補充蛋白質(zhì)、鈣和鋅，銅離子螯合劑青霉胺治療有效。對于鐵沉積病，鐵離子螯合劑治療有效。

（三）自身免疫性舞蹈癥

對于自身免疫性舞蹈癥，糖皮質(zhì)激素或者免疫球蛋白治療效果較好。即使是副腫瘤性舞蹈癥，患者也可以從早期糖皮質(zhì)激素治療中獲益。

（四）神經(jīng)退行性舞蹈癥

缺乏特異性的治療方法。對癥治療：對于沒有精神癥狀的患者，丁苯那嗪為首選。伴有精神癥狀的患者，可使用抗精神病藥物（泰必利、奧氮平和奎硫平），盡量避免使用三環(huán)類抗抑郁藥物，有加重舞蹈癥和精神癥狀的潛在風險。疾病修飾治療：神經(jīng)保護劑如艾地苯醌、輔酶Q10和利魯唑，其神經(jīng)保護效果尚有待證實。中醫(yī)治療：多從風證辨證論治。外科治療：應當謹慎地權(quán)衡腦深部電刺激術(shù)的風險和獲益，治療靶點主要為蒼白球內(nèi)側(cè)部和丘腦底核等。支持治療：患者體重指數(shù)和疾病進展呈負相關，因此推薦高熱量飲食。

中華內(nèi)科雜志   2019年9月第58卷第9期