1、PMN-MDSC是什么？

在我們的免疫療法大潮中，有一類細(xì)胞身影常被忽視，卻可能決定治療成敗——多形核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSC）。這些細(xì)胞雖然與普通中性粒細(xì)胞同源、形態(tài)相似，卻擁有截然不同的抑制力量。

表型特征：

小鼠體內(nèi)的PMN-MDSC表達(dá)CD11b⁺Ly6G⁺Ly6C^low，人體內(nèi)表達(dá)CD14^-CD11b⁺CD15⁺(CD66b⁺) 等標(biāo)志，并可以通過LOX-1等新興表面分子與普通中性粒細(xì)胞區(qū)分

發(fā)源分布：

• 骨髓偏向分化：腫瘤或腫瘤基質(zhì)分泌G-CSF、GM-CSF、IL-6，誘導(dǎo)髓系前體向PMN-MDSC累積
• 循環(huán)中增多：外周血中PMN-MDSC含量升高，與不良預(yù)后相關(guān)
• 腫瘤浸潤：CXCL8/IL-8等趨化，促其進(jìn)入微環(huán)境并發(fā)揮抑制

2、PMN-MDSC的多重免疫抑制機(jī)制

PMN-MDSC的抑制機(jī)制多面而高效：

• 代謝耗竭：高表達(dá)精氨酸酶1（Arg1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS），耗竭T細(xì)胞所需的L-精氨酸，并釋放大量活性氧/氮（ROS/RNS）直接損傷T細(xì)胞功能
• 抑制性細(xì)胞因子：分泌TGF-β、IL-10、PGE?等抑制性細(xì)胞因子，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）擴(kuò)增
• 阻斷抗原呈遞：干擾樹突狀細(xì)胞（DC）的共刺激分子表達(dá)和抗原交叉呈遞，全面削弱腫瘤特異性免疫反應(yīng)

3、單細(xì)胞測序揭示PMN-MDSC的異質(zhì)性

scRNA-seq 聚類圖譜：

研究者對(duì)14646個(gè)髓系 CD11b⁺Gr1⁺ 細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，識(shí)別出經(jīng)典中性粒細(xì)胞、M-MDSC與G-MDSC（即PMN-MDSC）等清晰分群；其中，PMN-MDSC亞群富集抑制相關(guān)基因如S100A8/A9、Arg1和NOS2，且在不同腫瘤部位（脾臟、血液、腫瘤組織）比例顯著變化，揭示其動(dòng)態(tài)分布與功能定位。

偽時(shí)序分化軌跡：

后續(xù)作者基于偽時(shí)序分析，PMN-MDSC被定位于一條偏離常規(guī)中性粒細(xì)胞成熟的獨(dú)立支路上——從骨髓前體“脫軌”后，在外周血和腫瘤浸潤過程中逐步獲取強(qiáng)抑制表型。這條“脫軌”支路清晰地標(biāo)示了從骨髓前體→外周血→腫瘤浸潤的功能演進(jìn)路徑，提示在早期分化節(jié)點(diǎn)干預(yù)即可大幅削弱其免疫抑制活性。

功能狀態(tài)連續(xù)譜

PMN-MDSC同中性粒細(xì)胞一樣，并非“N1/N2”二分類，而是一個(gè)從低抑制到高抑制的漸變譜系。在此譜系中，每一個(gè)分化階段都對(duì)應(yīng)一套獨(dú)有的抑制基因簽名和代謝重編程特征。

下圖橫向展示了 N1→N2 及中間 5–6 個(gè) TAN（含 PMN-MDSC）狀態(tài)亞群在關(guān)鍵基因（如 S100A8/A9、ROS 相關(guān)基因、抑制分子）表達(dá)上的連續(xù)變化，直觀體現(xiàn)功能從“抗腫瘤”到“促腫瘤”的漸變譜系。

4、PMN-MDSC靶向策略展望

• 趨化因子阻斷：CXCR1/2 拮抗劑減少其向腫瘤遷移；
• 檢查點(diǎn)抑制：CD300ld 或聯(lián)合 PD-1/PD-L1 恢復(fù)效應(yīng)細(xì)胞活性；
• 代謝干預(yù)：抑制糖酵解/脂肪酸氧化，削弱抑制活性；
• 納米遞藥：精準(zhǔn)遞送藥物/siRNA，選擇性清除 PMN-MDSC；
• PAFR 拮抗：WEB2086 等小分子在前臨床模型中顯效。

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