全球高脂肪攝入量和肥胖率正在上升。值得注意的是，超過33%的美國成年人由于高脂肪攝入而超重或肥胖。這一人群在亞洲也在迅速增加。與此一致，惡性腫瘤的發(fā)病率也在逐漸增加，高脂肪飲食(HFD)和肥胖現(xiàn)在被認(rèn)為是一些惡性腫瘤的關(guān)鍵但可改變的危險(xiǎn)因素，包括乳腺癌、黑色素瘤和肝癌。例如，與膳食脂肪相關(guān)的肥胖與絕經(jīng)后婦女的乳腺癌發(fā)展有關(guān)，大約30%的女性乳腺癌可以通過體重控制來預(yù)防，這表明肥胖在腫瘤發(fā)生中起著重要作用。然而，肥胖與癌癥發(fā)展之間的機(jī)制聯(lián)系尚不清楚。

HFD通過腸道菌群失調(diào)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展（Credit: PNAS）

新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，HFD或肥胖通過積累脂肪組織或交替腸道微生物群誘發(fā)癌癥，導(dǎo)致類固醇激素和脂肪因子產(chǎn)生的全身性改變、代謝紊亂和慢性亞臨床炎癥。此外，過多的脂肪組織積累可能會(huì)改變免疫微環(huán)境，導(dǎo)致脂肪炎癥、免疫細(xì)胞浸潤和大量產(chǎn)生影響免疫細(xì)胞功能的脂肪因子、細(xì)胞因子和蛋白酶。值得注意的是，異常的腸道微生物群也參與了對(duì)化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑的耐藥性，在一些非消化道癌癥類型中，如乳腺癌、肺癌和黑色素瘤。

模式圖（Credit: PNAS）

通常，與早期乳腺癌患者相比，晚期乳腺癌患者的糞便中Clostridium 和Lachnospiraceae spp 的豐度更高，這支持了腸道微生物群與乳腺癌進(jìn)展之間的相互作用。此外，Terrisse等人利用散彈槍宏基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)，腸道生態(tài)失調(diào)隨著乳腺癌的進(jìn)展而發(fā)展，并與不良預(yù)后密切相關(guān)。與乳腺癌進(jìn)展相關(guān)的特定菌群的積累與化療的不良反應(yīng)相關(guān)。然而，HFD介導(dǎo)的腸道微生物群失調(diào)是否與乳腺癌(女性的主要癌癥類型)的發(fā)生有關(guān)，是否與肥胖和HFD密切相關(guān)，其潛在機(jī)制尚不清楚。

在此，該研究提出HFD與乳腺癌和黑色素瘤的快速進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。HFD介導(dǎo)的腸道微生物群參與了這些癌癥中與肥胖相關(guān)的腫瘤發(fā)生。從機(jī)制上講，HFD介導(dǎo)的腸道微生物群產(chǎn)生額外的亮氨酸，從而增加血清亮氨酸水平。骨髓中髓系祖細(xì)胞(MPs)的mTORC1信號(hào)被額外的亮氨酸激活，從而觸發(fā)多形核髓系衍生抑制細(xì)胞(PMN-MDSC)分化，最終通過“腸-骨髓-腫瘤”軸促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展。