|
脂肪是大腦發(fā)育和肝臟生產(chǎn)膽固醇的必需物質(zhì)，但當(dāng)體內(nèi)脂肪水平超過正常水平時，便會產(chǎn)生健康問題。有數(shù)據(jù)表明，高脂肪飲食（HFD）是通過破壞腸道微生物群導(dǎo)致癌癥惡性進展的高危因素，不過對于HFD相關(guān)腸道微生物群在癌癥發(fā)展中的作用此前尚不明晰。 2024年5月6日，中山大學(xué)宋爾衛(wèi)教授、陸勇軍教授以及胡海教授共同作為通訊作者，在《美國國家科學(xué)院院刊（PNAS）》上發(fā)表了一篇名為《A high-fat diet promotes cancer progression by inducing gut microbiota–mediated leucine production and PMN-MDSC differentiation》的研究論文。（圖1）  研究人員提出 HFD 與乳腺癌和黑色素瘤的快速進展和不良預(yù)后相關(guān)，在荷瘤小鼠中建立了各種模型，包括HFD喂養(yǎng)、糞便微生物群移植、抗生素喂養(yǎng)和細(xì)菌灌胃。結(jié)果發(fā)現(xiàn) HFD 相關(guān)微生物群通過產(chǎn)生多形核髓源性抑制細(xì)胞（PMN-MDSC）促進癌癥進展。并探明相關(guān)機制：HFD微生物群釋放了豐富的亮氨酸，激活了髓系祖細(xì)胞中的mTORC1信號通路，用于PMN-MDSC的分化。 另外，研究發(fā)現(xiàn)脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）在超重/肥胖患者的糞便中富集，并與腫瘤生長和糞便亮氨酸和PMN-MDSC水平呈正相關(guān)，表明Desulfovibrio屬是驅(qū)動癌癥進展的腸道微生物群的關(guān)鍵成分。研究中揭示了“腸-骨髓-腫瘤”軸參與HFD介導(dǎo)的癌癥進展，并表明關(guān)注腸道微生物群的異常代謝問題可以為抗癌治療策略開辟廣闊的途徑。 研究人員對乳腺癌患者進行了隨訪，Kaplan-Meier (KM)曲線顯示，體重指數(shù)(BMI)≤24的患者的總生存期(OS)和無病生存期(DFS)比BMI >24的患者更長。此外，受試者工作特征(ROC)曲線分析顯示，BMI可預(yù)測乳腺癌局部復(fù)發(fā)。與BMI≤24 的患者相比，BMI > 24患者與較短的OS 和DFS顯著相關(guān)，這表明肥胖可能會加速腫瘤進展或降低化療的有效性，最終導(dǎo)致較差的預(yù)后。（圖2）  然后，對女性乳腺癌患者的腸道菌群進行16S rRNA基因測序檢測，結(jié)果顯示BMI >24患者的糞便中一些腸道微生物群與BMI≤24患者差異明顯。Desulfovibrio的豐度與腫瘤大小和ki67陽性呈正相關(guān)，Ki67是腫瘤生長速度的指標(biāo)。這些結(jié)果揭示了肥胖和肥胖相關(guān)腸道微生物群與乳腺癌患者腫瘤生長和不良預(yù)后之間的相關(guān)性，表明腸道微生物群的變化在肥胖誘導(dǎo)的癌癥發(fā)展中至關(guān)重要。（圖3）  接下來，使用MMTV/PyMT小鼠模型評估肥胖相關(guān)腸道微生物群在乳腺癌進展中的作用。觀察結(jié)果顯示，HFD和HFD相關(guān)的糞便微生物群移植（HDFMT）均顯著加速了小鼠乳腺腫瘤的進展。 用雞尾酒療法的抗生素灌胃HFD小鼠(HFD+A)和HDFMT小鼠(HDFMT+A)以消除HFD介導(dǎo)的腸道微生物變化，結(jié)果顯示，抗生素灌胃減緩了乳腺腫瘤生長的促進。除乳腺癌外，還使用了B16黑色素瘤異種移植模型，與上類似。這些結(jié)果表明，HFD通過腸道菌群失調(diào)促進腫瘤進展。（圖4）  對小鼠糞便進行16S rRNA基因測序，探索參與促進腫瘤生長的腸道菌群屬。LEfSe分析顯示，正常脂肪飲食（NFD)小鼠和HFD小鼠菌群數(shù)量及種屬存在差異，在超重/肥胖乳腺癌患者中，Desulfovibrio的豐度增加。腫瘤組織中免疫細(xì)胞的篩選顯示，與NFD小鼠相比，乳腺腫瘤組織和HFD和HDFMT小鼠循環(huán)中MDSCs的數(shù)量明顯增加。（MDSCs在骨髓中產(chǎn)生，并遷移到腫瘤病灶形成免疫抑制微環(huán)境。） 而HFD和HDFMT小鼠的腫瘤浸潤和循環(huán)MDSCs，特別是PMN-MDSCs水平的增加在抗生素治療后被逆轉(zhuǎn)。這強調(diào)了腸道菌群失調(diào)在增加MDSC nums中的關(guān)鍵作用。 使用中和抗gr -1抗體消耗內(nèi)部MDSCs，這顯著阻礙了HFD和HDFMT小鼠的乳腺腫瘤生長。這些結(jié)果表明，HFD相關(guān)的微生物群通過MDSCs促進腫瘤進展。（圖5）  MDSCs來源于骨髓中受集落刺激因子(CSF)刺激的多能骨髓祖細(xì)胞（MPs），并在趨化因子作用下通過循環(huán)被募集到腫瘤中。骨髓中常見的MPs (CMPs)產(chǎn)生巨核細(xì)胞-紅細(xì)胞祖細(xì)胞(MEPs)或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞(GMPs)，在癌癥發(fā)病期間，它們又分化為MDSCs，即免疫抑制細(xì)胞和未成熟的骨髓細(xì)胞。（圖6）  研究發(fā)現(xiàn)，與NFD組相比，HFD和HDFMT組的GMP群體增加，抗生素治療可以減少GMP。所有小鼠中，ki67陽性GMP的百分比沒有顯著差異，這表明HFD和相關(guān)的腸道微生物群不影響GMP細(xì)胞的增殖能力，這樣結(jié)果支持了HFD介導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)促進骨髓中MP向GMP分化的假設(shè)。 接著，從背景小鼠中分選的MP細(xì)胞用NFD、HFD或HDFMT小鼠的血清處理。發(fā)現(xiàn)HFD或HDFMT小鼠的血清都促進了MP細(xì)胞向MDSCs尤其是PMN-MDSCs的分化，而抗生素小鼠的血清不會誘導(dǎo)MP細(xì)胞向MDSCs分化。這些結(jié)果表明，HFD和HDFMT小鼠中MDSCs數(shù)量的增加是由于血清中特定因子誘導(dǎo)骨髓中MP細(xì)胞向MDSCs的分化增強所致。（圖7）  使用質(zhì)譜法分析了飲食喂養(yǎng)小鼠糞便代謝物水平，偏最小二乘判別分析(PLS-DA)顯示，HFD小鼠的糞便代謝物組成與NFD小鼠存在顯著差異。HFD衍生糞便中的支鏈氨基酸(BCAAs)水平顯著高于NFD，HFD和HDFMT組的血清亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸濃度顯著高于NFD組。 使用MetaboAnalyst生成的拓?fù)鋱D顯示纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸的生物合成代謝途徑顯著上調(diào)。糞便中亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的濃度與HFD小鼠中Desulfovibrio和Ruminiclostridium的豐度增加呈顯著正相關(guān)。對HFD或HDFMT小鼠使用抗生素導(dǎo)致糞便和血清中亮氨酸和纈氨酸水平降低。這些結(jié)果表明，BCAA水平升高可能歸因于HFD介導(dǎo)的優(yōu)勢腸道微生物的產(chǎn)生。 將亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸處理應(yīng)用于MPs，發(fā)現(xiàn)亮氨酸促進MPs向PMN-MDSCs的濃度依賴性分化。亮氨酸灌胃顯著促進乳腺腫瘤的進展，在黑色素瘤小鼠中可以觀察到類似效果?？筭r -1中和抗體阻礙了亮氨酸給藥小鼠的腫瘤進展。這些結(jié)果表明，HFD通過提高HFD介導(dǎo)的優(yōu)勢腸道微生物的亮氨酸供應(yīng)，誘導(dǎo)MDSC的產(chǎn)生和腫瘤進展。（圖8）  將無菌小鼠注入與肥胖有關(guān)的脫硫弧菌，然后進行原位4T1乳腺癌細(xì)胞植入，發(fā)現(xiàn)腫瘤生長顯著加速，MDSCs水平尤其是PMN-MDSCs水平升高。無菌小鼠灌胃后可以在糞便，血清，和骨髓上清中觀察到高濃度的亮氨酸。這些結(jié)果表明，HFD介導(dǎo)的的Desulfovibrio可以產(chǎn)生額外的亮氨酸來觸發(fā)MDSC的產(chǎn)生和癌癥的進展。（圖9）  亮氨酸在體外劑量依賴性地激活MPs中的mTORC1信號通路。使用L-氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑(BCH)可以抑制亮氨酸轉(zhuǎn)運，隨之發(fā)現(xiàn)抑制了MPs中的mTOR信號通路， 并抑制MP向MDSCs的分化。 依維莫司（everolimus）是mTORC1的抑制劑，使用后發(fā)現(xiàn)抑制了體外和體內(nèi)MDSCs的水平，減緩了HFD、HDFMT和亮氨酸灌胃小鼠乳腺腫瘤的進展。上述結(jié)果表明，HFD介導(dǎo)的微生物亮氨酸通過MPs中的mTORC1信號通路觸發(fā)MDSC的產(chǎn)生。（圖10）  對女性乳腺癌患者的血清和糞便進行分析，與先前在HFD小鼠中的研究結(jié)果一致。 對MMTV-PyMT小鼠進行正常體重供體和肥胖供體的糞便微生物群移植（FMT），顯示接受肥胖供者FMT的小鼠腸道中Desulfovibrio的富集并促進了小鼠乳腺癌的生長，提高了腫瘤和循環(huán)MDSCs水平。 另外發(fā)現(xiàn)應(yīng)用尼美舒利抑制中性氨基酸吸收可抑制乳腺癌的進展，并減少腫瘤和循環(huán)PMN-MDSCs 。而亮氨酸的添加增強了正常體重病例源性FMT小鼠的乳腺癌細(xì)胞生長，并升高了腫瘤和循環(huán)PMN-MDSCs 。這些結(jié)果表明，HFD相關(guān)的微生物亮氨酸激活骨髓中MP mTORC1信號，觸發(fā)MP繁殖和PMN-MDSC分化，最終通過腸-骨髓-腫瘤軸促進乳腺癌進展。（圖11）  研究發(fā)現(xiàn)肥胖的Desulfovibrio屬與女性乳腺癌患者預(yù)后不良和晚期臨床病理狀態(tài)相關(guān)，因此，靶向這一菌屬是一種很有希望的癌癥干預(yù)措施。 另一種干預(yù)方法是阻斷因過量攝取亮氨酸而產(chǎn)生的腸-骨髓-腫瘤軸。因此，對亮氨酸代謝進行營養(yǎng)干預(yù)是減輕公眾癌癥負(fù)擔(dān)的一種很有前景的策略。 除了癌癥外，“腸-骨髓-靶器官”軸或許還與肥胖和高脂肪飲食介導(dǎo)的慢性疾病有關(guān)。因此，該策略可以阻斷該軸，顯著減少肥胖和HFD引起的慢性疾病負(fù)擔(dān)。 總之，本研究揭示了HFD介導(dǎo)的腸道微生物群產(chǎn)生額外的亮氨酸，隨后在骨髓中激活MP mTORC1信號并觸發(fā)PMN-MDSC分化，最終通過“腸道-骨髓-腫瘤軸”促進乳腺癌的進展。 |
|
|
