托沃拉非尼的作用機(jī)制

　　托沃拉非尼（Tovorafenib）是一種高選擇性泛RAF激酶抑制劑，通過抑制BRAF融合/重排及V600突變信號(hào)，阻斷MAPK通路激活。其獨(dú)特的大腦滲透性使其能夠靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，成為兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）治療的突破性藥物。

　　FIREFLY-1研究：療效數(shù)據(jù)

　　患者特征：納入69例復(fù)發(fā)/難治性pLGG患者，中位年齡12歲，均攜帶BRAF突變（68%融合，32%V600E突變），既往中位治療線數(shù)為3線。

　　療效結(jié)果：

　　ORR（客觀緩解率）達(dá)67%，其中CR（完全緩解）17%，PR（部分緩解）50%；

　　臨床獲益率（CBR）為93%（SD≥6個(gè)月患者計(jì)入）；

　　中位DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）16.6個(gè)月，中位PFS（無進(jìn)展生存期）未達(dá)到（隨訪24個(gè)月時(shí)）；

　　6個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為100%和91%。

　　亞組分析

　　BRAF融合 vs. V600E突變：融合患者的ORR為69%，V600E患者為50%，但兩組CBR均為93%。

　　既往MAPKi治療史：接受過MEK抑制劑治療的患者ORR為71%，未接受者為61%，表明托沃拉非尼對(duì)耐藥患者仍有效。

　　安全性與耐受性

　　常見不良反應(yīng)：1級(jí)/2級(jí)為主，包括發(fā)色改變（75%）、貧血（46%）、疲勞（42%）、皮疹（42%）及磷酸肌酸激酶升高（64%）。

　　嚴(yán)重不良反應(yīng)：3級(jí)以上事件發(fā)生率為14%，最常見為貧血（5%）和發(fā)熱（3%），僅7%患者因不良反應(yīng)停藥。

　　長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)

　　截至2024年3月，中位隨訪時(shí)間22.3個(gè)月，12個(gè)月OS率91%，24個(gè)月OS率86%。

　　12例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，其中8例在進(jìn)展后繼續(xù)接受托沃拉非尼治療，仍觀察到部分緩解。

　　與現(xiàn)有治療對(duì)比

　　化療：傳統(tǒng)化療的ORR約30%，中位PFS 6—9個(gè)月，且需頻繁門診及留置導(dǎo)管。

　　MEK抑制劑：每日用藥需禁食，對(duì)兒童生活質(zhì)量影響較大，且部分患者仍出現(xiàn)進(jìn)展。

　　托沃拉非尼：每周一次口服，耐受性良好，顯著改善患者生活質(zhì)量。

　　臨床應(yīng)用建議

　　適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)/難治性pLGG，尤其攜帶BRAF融合/重排或V600E突變患者。

　　劑量：推薦劑量420mg/m2（最大600mg），每周一次口服。

　　監(jiān)測(cè)：治療前需行基線MRI及眼科檢查，治療期間每8周行MRI評(píng)估療效，每3個(gè)月行眼科復(fù)查。

　　托沃拉非尼已獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)計(jì)2024年正式獲批。在中國(guó)，可通過海南博鰲樂城先行區(qū)申請(qǐng)臨床急需進(jìn)口，或參與相關(guān)臨床試驗(yàn)。其上市將為pLGG患兒帶來新的治療選擇，顯著改善預(yù)后。