2022年06月10日訊 /生物谷BIOON/ --諾華（Novartis）近日在2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布了全球性、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽2/3期TADPOLE試驗(yàn)的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在需要首次系統(tǒng)治療的1-17歲BRAF V600兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）患者中，與當(dāng)前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)化療相比，BRAF/MEK靶向組合Tafinlar(dabrafenib)+Mekinist(trametinib)具有顯著更高的療效。Tafinlar+Mekinist治療組的總緩解率（ORR）為47%（CI:35-59%），化療組為11%（CI:3-25%；p＜0.001）。

該試驗(yàn)中使用了一種新的Tafinlar+Mekinist液體制劑，該制劑比化療更容易給藥。來(lái)自該試驗(yàn)的其他結(jié)果顯示，中位隨訪18.9個(gè)月，與化療組相比，Tafinlar+Mekinist治療組疾病無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（中位PFS：20.1個(gè)月 vs 7.4個(gè)月）、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低69%（HR=0.31[CI:0.17-0.55]；p＜0.001）。

此外，Tafinlar+Mekinist治療組有86%（n=73；CI:76-93%）的患者腫瘤體積縮小或保持穩(wěn)定，化療組為46%（n=37；CI：30-63%）。經(jīng)過(guò)一年的隨訪，Tafinlar+Mekinist治療組幾乎所有患者（89%）腫瘤體積較基線時(shí)縮小，而化療組為70%。與化療相比，在所有時(shí)間點(diǎn)的生活質(zhì)量分析結(jié)果均有利于Tafinlar+Mekinist。

該試驗(yàn)中，Tafinlar+Mekinist的安全性概況與之前研究中觀察到的已知安全性基本一致。與化療組（n=33）相比，Tafinlar+Mekinist組患者中3級(jí)或更高級(jí)別不良事件更少（47% vs 94%），因不良事件導(dǎo)致的停藥率更低（4% vs 18%）。Tafinlar+Mekinist組最常見(jiàn)的不良事件是發(fā)熱、頭痛和嘔吐。

在該試驗(yàn)一個(gè)單獨(dú)的單臂隊(duì)列中，評(píng)估了復(fù)發(fā)或難治性BRAF V600高級(jí)別膠質(zhì)瘤（HGG）兒科患者，獨(dú)立評(píng)估的數(shù)據(jù)顯示，Tafinlar+Mekinist治療的ORR為56.1%（CI：39.7%-71.5%），總體安全性結(jié)果一致。

LGG是最常見(jiàn)的兒童腦癌，15-20%的pLGG存在BRAF V600突變。目前，標(biāo)準(zhǔn)化療與不良預(yù)后和高護(hù)理負(fù)擔(dān)相關(guān)。之前，Tafinlar+Mekinist已被美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定（BTD）：用于治療一歲及以上攜帶BRAF V600E突變且需要系統(tǒng)治療的LGG兒科患者。

目前，Tafinlar+Mekinist尚未被批準(zhǔn)治療LGG或HGG兒科患者。TADPOLE試驗(yàn)結(jié)果將作為該組合監(jiān)管申請(qǐng)的基礎(chǔ)。如果獲得批準(zhǔn)，Tafinlar+Mekinist方案將為患有這些腦癌的兒科患者提供一種新的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，這種方案更有效、更方便，可以口服，同時(shí)能夠提高生活質(zhì)量。TADPOLE試驗(yàn)也增加了越來(lái)越多的證據(jù)，顯示Tafinlar+Mekinist方案在多種BRAF V600實(shí)體瘤中具有療效和良好安全性。

加拿大多倫多病童醫(yī)院（SickKids）科學(xué)家Eric Bouffet醫(yī)學(xué)博士表示：“這些結(jié)果表明，對(duì)于攜帶BRAF V600突變的低級(jí)別膠質(zhì)瘤兒童和青少年，Tafinlar+Mekinist的療效優(yōu)于化療。這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了在低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中檢測(cè)BRAF等突變的重要性?！?/p>

諾華執(zhí)行副總裁、腫瘤與血液學(xué)開(kāi)發(fā)全球主管Jeff Legos表示：“這些年輕患者及其家人承受著沉重的護(hù)理負(fù)擔(dān)，因?yàn)锽RAF V600低級(jí)別膠質(zhì)瘤具有神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)，目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)是靜脈注射，并且與頻繁前往癌癥診所或醫(yī)院有關(guān)。Tafinlar+Mekinist已顯示出前所未有的療效，我們將與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，盡快為這些兒童提供更有效、更易于管理的口服液體治療方案?！?/p>

膠質(zhì)瘤是一種最常見(jiàn)的兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤類型，約占所有兒童腦癌的一半。膠質(zhì)瘤分為低級(jí)別（LGG，1級(jí)和2級(jí)）和高級(jí)別（HGG，3級(jí)和4級(jí)）。15-20%的兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（pLGG）患者存在BRAF V600E突變，這與較差的生存結(jié)果（PFS/OS）相關(guān)。大約3-7%的HGG患者（所有年齡組）存在BRAF突變。BRAF突變已被確定為多種實(shí)體瘤中癌癥生長(zhǎng)的驅(qū)動(dòng)因素。

Tafinlar和Mekinist均為靶向抗癌藥物，分別靶向RAS/RAF/MEK/ERK信號(hào)級(jí)聯(lián)通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族內(nèi)的不同激酶——BRAF和MEK1/2，該信號(hào)通路的異常激活被認(rèn)為在多種類型癌癥的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。Tafinlar和Mekinist聯(lián)合用藥比單個(gè)藥物能更有效地減緩腫瘤生長(zhǎng)。目前，諾華正在開(kāi)展一個(gè)全球性的臨床項(xiàng)目，評(píng)估Tafinlar+Mekinist組合治療一系列類型腫瘤。

Tafinlar+Mekinist組合已獲批用于：（1）用于治療攜帶BRAF V600E/K突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；（2）用于攜帶BRAF V600E/K突變且淋巴結(jié)受累黑色素瘤患者完成手術(shù)切除后的輔助治療；（3）用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者；（4）用于治療沒(méi)有滿意的局部治療選擇、攜帶BRAF V600E突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性間變性甲狀腺癌（ATC）患者。此外，Tafinlar和Mekinist也已被批準(zhǔn)，作為單一藥物治療攜帶BRAF V600E突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Novartis Tafinlar? (dabrafenib) + Mekinist? (trametinib) demonstrates unprecedented efficacy in pediatric patients with BRAF V600 low-grade gliomas in Phase II/III study