任何一個(gè)科學(xué)的疾病分類，都應(yīng)該做到將其包括的所有病種合理而有邏輯地整理、展示出來。既往版本的WHO分類對(duì)于造血淋巴腫瘤分類結(jié)構(gòu)的安排，是按照細(xì)胞起源(cell-of-origin,COO)的概念加以歸納，也就是按照髓細(xì)胞腫瘤、前軀B/T淋巴母細(xì)胞性腫瘤、成熟B細(xì)胞腫瘤、成熟T/NK細(xì)胞腫瘤、霍奇金淋巴瘤、免疫缺陷相關(guān)淋巴組織增生和組織細(xì)胞／樹突細(xì)胞腫瘤順序予以闡述。在修訂第5版分類中，闡述順序調(diào)整為髓細(xì)胞腫瘤、組織細(xì)胞／樹突細(xì)胞腫瘤、B細(xì)胞淋巴組織增生性疾病及腫瘤、T/NK細(xì)胞淋巴組織增生性疾病及腫瘤、淋巴組織間質(zhì)源性腫瘤以及遺傳性腫瘤綜合征這五大類內(nèi)容。

之所以作出上述調(diào)整，是因?yàn)楦訃?yán)格地按照細(xì)胞起源對(duì)于腫瘤加以歸類梳理：絕大部分的組織細(xì)胞／樹突細(xì)胞腫瘤起源于造血干細(xì)胞，和髓細(xì)胞關(guān)系密切，所以把這部分內(nèi)容緊接著髓系腫瘤予以介紹；但濾泡樹突細(xì)胞及其腫瘤并非起源于造血干細(xì)胞，而屬于間葉源性成分，所以新分類把所有濾泡樹突細(xì)胞源性腫瘤以及一些脾臟、淋巴結(jié)特有的間葉源性腫瘤單獨(dú)列為一類新的大類—淋巴組織間質(zhì)源性腫瘤，可以理解為原發(fā)于淋巴造血組織的軟組織腫瘤。

值得注意的是，新分類首次把霍奇金淋巴瘤（包括經(jīng)典型和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型）納入B細(xì)胞腫瘤目錄之下，不再作為一個(gè)疾病大類和B系或T/NK系腫瘤并列，這從生物學(xué)角度、特別是腫瘤分類原則—細(xì)胞系起源而言，無疑是合理的。所有霍奇金淋巴瘤都是生發(fā)中心發(fā)育階段B細(xì)胞起源的腫瘤，其臨床治療方案和治療反應(yīng)不同于非霍奇金淋巴瘤。從生物學(xué)角度而言，經(jīng)典型和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤都是真正意義上的B細(xì)胞腫瘤，特別是結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤，越來越多的證據(jù)表明該病本質(zhì)上是一種大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，和富于T細(xì)胞／組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤關(guān)系密切，其命名或許將來也會(huì)作相應(yīng)調(diào)整（本次修訂考慮到諸多因素，暫時(shí)未予變動(dòng)）。漿細(xì)胞類腫瘤是B細(xì)胞終末分化階段的腫瘤形式，也一如既往地放于B細(xì)胞腫瘤目錄之下，其臨床診療策略和淋巴瘤迥然不同。

大B細(xì)胞淋巴瘤除了彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指性之外，還羅列出17種具有獨(dú)特臨床病理特征的大B細(xì)胞淋巴瘤（例如，富于T細(xì)胞／組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、漿母細(xì)胞性淋巴瘤、EBV陽(yáng)性的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤等）。新增亞型主要包括了“體液過載相關(guān)性大B細(xì)胞淋巴瘤（fluid o-verload-associated large B cell lymphoma）”，即過去所謂HIV陰性、HHV8陰性的原發(fā)性滲液性淋巴瘤亞組，臨床主要表現(xiàn)為漿膜腔積液性腫瘤，多數(shù)預(yù)后尚可，不如HHV8相關(guān)的原發(fā)性滲液性淋巴瘤侵襲性高。

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的概念在新分類中擴(kuò)展到包括了三個(gè)免疫豁免部位的大B細(xì)胞淋巴瘤，包括原發(fā)于“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”“眼球視網(wǎng)膜、玻璃體”以及“睪丸”部位的大B細(xì)胞腫瘤，統(tǒng)稱為“原發(fā)性免疫赦免部位大B細(xì)胞淋巴瘤”。此類腫瘤有著相似的組織學(xué)和病理生理發(fā)病機(jī)制。近年分子病理研究揭示的MCD/C5表型也為此類腫瘤的診治策略提出新的思路，更為此類腫瘤概念的拓展提供了臨床依據(jù)。但是，有無必要將所有MCD表型的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，抑或把所有的結(jié)外活化B細(xì)胞樣表型的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，都作為一大類腫瘤單獨(dú)列出，目前尚存較大爭(zhēng)議。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為異質(zhì)性過大，不宜簡(jiǎn)單合并。例如，血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤分子表型也存在MYD88L265P和CD79b突變，但臨床表現(xiàn)和病理特點(diǎn)顯然和原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大B細(xì)胞淋巴瘤有所不同。因此，腫瘤分類仍應(yīng)堅(jiān)持臨床、組織學(xué)、免疫表型以及遺傳和分子特征四結(jié)合的原則，不可片面強(qiáng)調(diào)某一方面（例如，一味追求所謂分子意義上的病種或亞型）。同樣是基于這一原則，“纖維素相關(guān)大B細(xì)胞淋巴瘤”在新分類中被單獨(dú)列出，不再置于“慢性炎癥相關(guān)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤”類型之下，因?yàn)槎哂兄耆煌呐R床表現(xiàn)和預(yù)后。

關(guān)于高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，修訂第5版分類強(qiáng)調(diào)這類腫瘤形態(tài)上具有淋巴母細(xì)胞樣或介于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤之間的中間特點(diǎn)，細(xì)胞起源免疫表型通常呈現(xiàn)生發(fā)中心B細(xì)胞樣特征，即所謂生發(fā)中心“暗區(qū)”型淋巴瘤。其中，如果具有MYC和BCL2基因同時(shí)易位（不伴或伴有BCL6基因重排，即所謂“雙打擊”或“三打擊”），此類腫瘤具有相對(duì)均一的表型、遺傳學(xué)和臨床特點(diǎn)，新分類將其歸為一類獨(dú)特類型。對(duì)伴有11q異常的伯基特樣淋巴瘤，近來研究提示其基因突變特點(diǎn)并不同于伯基特淋巴瘤而更接近于大B細(xì)胞淋巴瘤，故新分類也將其歸入“暗區(qū)”型腫瘤，易名為“伴有11q異常的高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤”。對(duì)于形態(tài)、表型也呈現(xiàn)“暗區(qū)”淋巴瘤特點(diǎn)，但FISH技術(shù)檢測(cè)不到MYC和BCL2同時(shí)重排的病例，可以使用“高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，非特指性”的名稱，此類腫瘤基因表達(dá)譜和生物學(xué)行為接近于伴有MYC和BCL2同時(shí)重排的經(jīng)典型高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤。需要指出的是，對(duì)于僅伴MYC和BCL6基因同時(shí)易位的病例，能否歸入高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，目前尚存爭(zhēng)議。多數(shù)研究提示其生物學(xué)特點(diǎn)可能有別于經(jīng)典雙打擊／三打擊高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，所以暫時(shí)歸入高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，非特指性或彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指性較為合適。對(duì)于伴有雙打擊／三打擊但形態(tài)不呈淋巴母細(xì)胞樣或中間特征的大B細(xì)胞淋巴瘤，則不宜套用高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤的名稱，可診斷為伴有MYC和BCL2重排（或MYC和BCL6重排）的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。

關(guān)于小B細(xì)胞類腫瘤分類的變化，主要是新增了“伴有明顯核仁的脾B細(xì)胞淋巴瘤／白血病”這一新的類型（由于目前認(rèn)知有限，確切而言應(yīng)該算是暫定類型），多數(shù)對(duì)應(yīng)于過去所謂“毛細(xì)胞白血病變異型”，少數(shù)則為過去誤判為脾邊緣區(qū)淋巴瘤或B幼淋巴細(xì)胞性白血病的病例?！懊?xì)胞白血病變異型”這一術(shù)語(yǔ)不再提倡使用，因?yàn)樵撃[瘤的病理、生物學(xué)特點(diǎn)乃至臨床處置均和毛細(xì)胞白血病迥然不同。

需要指出的是，B幼淋巴細(xì)胞性白血病這一術(shù)語(yǔ)在第5版分類中不復(fù)存在，絕大部分過去診斷幼淋巴細(xì)胞性白血病的病例，實(shí)質(zhì)代表的是慢性淋巴細(xì)胞性白血?。×馨图?xì)胞性淋巴瘤伴幼淋巴細(xì)胞性進(jìn)展（指幼淋巴細(xì)胞占比＞15%），少數(shù)具有CCND1重排的病例則應(yīng)歸入套細(xì)胞淋巴瘤范疇，剩下部分病例則可歸入上述伴有明顯核仁的脾B細(xì)胞淋巴瘤／白血病。

新分類愈發(fā)注重疾病發(fā)病機(jī)制對(duì)于疾病界定的影響，原發(fā)于皮膚的邊緣區(qū)淋巴瘤因?yàn)楠?dú)特的發(fā)病機(jī)制以及極好的預(yù)后表現(xiàn)，在新分類中被單獨(dú)列為一類，不再歸入黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤范疇。濾泡性淋巴瘤的概念也相應(yīng)作出部分調(diào)整，除了BCL2重排相關(guān)的經(jīng)典型濾泡性淋巴瘤（包括絕大部分1-3A級(jí)病例），新增了部分具有獨(dú)特細(xì)胞學(xué)特征或生長(zhǎng)模式特征的亞型，3B級(jí)濾泡性淋巴瘤在新分類中被重新命名為濾泡性大B細(xì)胞淋巴瘤，以突顯其不同于經(jīng)典濾泡性淋巴瘤，而更接近于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的生物學(xué)特點(diǎn)。此外，新分類對(duì)于濾泡性淋巴瘤是否還需要進(jìn)行1-3A級(jí)組織學(xué)分級(jí)不再?gòu)?qiáng)制要求，僅作為一項(xiàng)任意選項(xiàng)，原因據(jù)說是因?yàn)榉旨?jí)實(shí)踐的可重復(fù)性并不理想，且臨床診療策略也日益趨同。但這些變動(dòng)是否合適，可能還有待后續(xù)的臨床實(shí)踐以及研究工作予以進(jìn)一步驗(yàn)證。

外周T細(xì)胞淋巴瘤分類變化不大。常見腫瘤中，把血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤的概念擴(kuò)展到所有具有濾泡輔助T細(xì)胞表型且以淋巴結(jié)受累為主要表現(xiàn)的腫瘤，并賦予“淋巴結(jié)濾泡輔助T細(xì)胞淋巴瘤”這一新命名，再進(jìn)一步根據(jù)其形態(tài)特點(diǎn)分為“血管免疫母細(xì)胞型”“濾泡型”和“非特指性”三型。此類腫瘤具有相同的細(xì)胞起源和分子發(fā)病機(jī)制，其治療策略也相似，所以合并為一大類腫瘤完全合理。要通過病理臨床溝通闡釋“淋巴結(jié)濾泡輔助T細(xì)胞淋巴瘤”的概念相當(dāng)于廣義的血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤，但由于臨床接受“淋巴結(jié)濾泡輔助T細(xì)胞淋巴瘤”的概念可能還需假以時(shí)日，對(duì)于形態(tài)典型的病變，不妨仍沿用血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤的診斷。

新增的兩類罕見類型包括“胃腸道惰性NK細(xì)胞淋巴組織增生性疾病”及“EBV陽(yáng)性的淋巴結(jié)T細(xì)胞/NK細(xì)胞淋巴瘤”，前者主要表現(xiàn)為胃腸道潰瘍性病灶，組織學(xué)表現(xiàn)為非EBV相關(guān)的克隆性NK細(xì)胞增殖，臨床表現(xiàn)惰性、低危，可相對(duì)保守處理，后者則表現(xiàn)為侵襲性外周T細(xì)胞或NK細(xì)胞淋巴瘤，以淋巴結(jié)受累為主要表現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞EBV陽(yáng)性且呈細(xì)胞毒表型，預(yù)后極差。

在2017年修訂第4版分類中，有一些新發(fā)現(xiàn)的疾?。ɡ?，伴有IRF4重排的大B細(xì)胞淋巴瘤、EBV陽(yáng)性的黏膜皮膚潰瘍等）被界定為暫定類型，一來是因?yàn)楫?dāng)時(shí)尚無充分證據(jù)表明這些疾病是獨(dú)立病種，二來也因?yàn)樾抻喌?版畢竟不是正式的第5版，不可以擅自增補(bǔ)新的病種。在第5版分類中，這些暫定類型都被“轉(zhuǎn)正”為正式類型，盡管有少數(shù)作了微小術(shù)語(yǔ)調(diào)整。

在第5版分類中，還有一部分疾病的定義和內(nèi)涵并沒有變化，僅命名作了微?。ɑ蝻@著）的調(diào)整。有的是為了表述簡(jiǎn)潔，例如，“EBV陽(yáng)性的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指性”“HHV8陽(yáng)性的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指性”、“結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型”等名稱中的后綴“非特指性”“鼻型”均被刪除，“B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類，具有彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤中間特征”這一冗長(zhǎng)術(shù)語(yǔ)被簡(jiǎn)稱為“縱隔灰區(qū)淋巴瘤”，后者不但精準(zhǔn)，其實(shí)也早已被廣泛應(yīng)用。也有的是為了表述更加精確，例如，“原位濾泡（套細(xì)胞）瘤變（neoplasia）”改為“原位濾泡B細(xì)胞（套細(xì)胞）腫瘤（neoplasm）”，“T/NK細(xì)胞型系統(tǒng)性慢性活動(dòng)性EBV感染”改為“系統(tǒng)性慢性活動(dòng)性EBV疾病”，“水皰－痘瘡樣淋巴組織增生性疾病”改為“水皰－痘瘡淋巴組織增生性疾病”等。還有的是為了突顯對(duì)疾病性質(zhì)的新認(rèn)知，例如，“慢性NK細(xì)胞淋巴組織增生性疾病”改名為“NK大顆粒淋巴細(xì)胞性白血病”，“胃腸道惰性T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病”改為“胃腸道惰性T細(xì)胞淋巴瘤”，“原發(fā)性皮膚肢端CD8陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴瘤”改為“原發(fā)性皮膚肢端CD8陽(yáng)性T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病”等。

在原先的修訂第4版分類中，免疫缺陷相關(guān)性淋巴組織增生疾病按照疾病的臨床背景分為“原發(fā)性免疫缺陷”、“HIV感染”、“移植后淋巴組織增生性疾病”和“其他醫(yī)源性免疫缺陷”相關(guān)四個(gè)大類，但隨著血液腫瘤治療模式的進(jìn)步，免疫缺陷的原因和譜系也變得愈加寬泛，越來越多的化療或靶向治療藥物以及免疫治療的應(yīng)用都可能誘發(fā)相關(guān)的免疫受抑或免疫失調(diào)性淋巴組織增生，而不同原因所導(dǎo)致免疫缺陷／失調(diào)性淋巴組織增生性疾病的病理學(xué)改變和生物學(xué)特征卻有著很大程度的類似之處。基于上述原因，在第5版新分類中，對(duì)此類疾病的診斷改為三段式表述模式：首先，闡述組織學(xué)診斷（增生、多形性淋巴組織增生性疾病、黏膜皮膚潰瘍、各類淋巴瘤等），然后，交代相關(guān)病毒檢測(cè)結(jié)果（EBV、HHV8等），最后，分析導(dǎo)致免疫缺陷／失調(diào)的可能原因（先天因素、HIV感染、移植、自身免疫性疾病、藥物或其他醫(yī)源性因素、免疫衰老等）。據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，國(guó)內(nèi)免疫缺陷或失調(diào)相關(guān)性淋巴組織增生被過度診斷或誤診者不在少數(shù)，因此一定要結(jié)合患者的病史和臨床表現(xiàn)做判斷，尤其對(duì)于EBV陽(yáng)性的多形性B細(xì)胞淋巴組織增生，診斷惡性腫瘤尤需謹(jǐn)慎。

整套第5版WHO分類藍(lán)皮書都使用單一的分層分類學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，因此確保了在不同器官、系統(tǒng)疾病分類的藍(lán)皮書中術(shù)語(yǔ)高度統(tǒng)一，不會(huì)再出現(xiàn)令人困惑的“同一疾病在不同藍(lán)皮書中卻有不同名稱”的尷尬現(xiàn)象。例如，我們?cè)?018年第5版消化系統(tǒng)腫瘤分冊(cè)中第一次使用“EBV陽(yáng)性炎性濾泡樹突細(xì)胞肉瘤”這一術(shù)語(yǔ)并取代之前的“炎性假瘤樣濾泡／纖維母細(xì)胞性樹突細(xì)胞肉瘤”這一術(shù)語(yǔ)，“EBV陽(yáng)性炎性濾泡樹突細(xì)胞肉瘤”便成為該疾病的標(biāo)準(zhǔn)名稱，這次我們?cè)谧珜懺煅馨湍[瘤分冊(cè)時(shí)仍然沿用這一名稱。為了適應(yīng)疾病研究和診療已日益進(jìn)入分子時(shí)代的需求，每個(gè)病種都增設(shè)了“發(fā)病機(jī)制（pathogenesis）”和“診斷分子病理（diagnostic molecular pathology）”這兩節(jié)內(nèi)容的闡述。

相比之前的版本，第5版分類藍(lán)皮書還有一點(diǎn)改進(jìn)就是增設(shè)了“診斷標(biāo)準(zhǔn)（diagnostic criteria）”欄目，并且用最簡(jiǎn)潔的語(yǔ)言、按照“必要（essential）”和“理想（desirable）”兩檔要求來概括疾病的診斷要素?！氨匾\斷標(biāo)準(zhǔn)”是診斷疾病的最低要求，通常以組織病理學(xué)特征（形態(tài)、免疫表型等）為主，部分病種也會(huì)涉及必要的分子特征，能在較廣泛的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)踐行；而“理想診斷標(biāo)準(zhǔn)”多為遺傳或分子特征揭示，往往需要在較大的醫(yī)療機(jī)構(gòu)才能做到。腫瘤的分層歸類（前述“類別”、“家族”、“病種”、“亞型”四級(jí)結(jié)構(gòu)）和診斷的必要／理想標(biāo)準(zhǔn)的提出，為疾病的精準(zhǔn)診斷和分層診斷提供了切實(shí)可行的操作路徑，對(duì)于種種受標(biāo)本或?qū)嶒?yàn)室條件乃至診斷者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)限制而難以精準(zhǔn)診斷到“病種”或“亞型”層級(jí)的情形，適當(dāng)上移層級(jí)、作出“家族”或“類別”性質(zhì)的判斷也是可以接受的。為改善閱讀體驗(yàn)，第5版藍(lán)皮書也由之前版本的三欄調(diào)整為兩欄的形式，以便使用更多的半頁(yè)寬度清晰大圖。在和各類規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)接方面，第5版藍(lán)皮書也作出新的努力，例如，對(duì)計(jì)量單位以及融合基因的表述方式都作出了新的規(guī)定。

總之，第5版WHO淋巴瘤分類作為全球淋巴瘤病理、臨床和基礎(chǔ)研究等多學(xué)科頂級(jí)專家們的智慧結(jié)晶，其權(quán)威性毋庸置疑，值得我們每一位淋巴瘤醫(yī)學(xué)工作者去盡快學(xué)習(xí)并掌握、應(yīng)用。另一方面，本次版本也不可避免地存在客觀或主觀方面的局限性，希望廣大國(guó)內(nèi)同道在研讀和應(yīng)用新分類時(shí)不吝指正，用原創(chuàng)性工作為該分類的繼續(xù)演進(jìn)和修訂貢獻(xiàn)力量。