Cell正刊重磅綜述！讓你一文讀懂腫瘤轉移的百般花樣！輕松拿捏國自然！

曼珠沙華xeg38t 2024-02-16 發(fā)布于湖南

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腫瘤轉移

腫瘤轉移是腫瘤惡性化發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，也是腫瘤治療失敗的主要原因。目前有關腫瘤轉移的成因說法繁多，相關的治療手段也非常有限，因此尋找腫瘤轉移的原因發(fā)現(xiàn)新靶點尤為迫切。

2023年4月13日，美國斯隆凱特琳癌癥研究所 Karuna Ganesh教授為通訊作者，在頂尖期刊《Cell》（IF值為66.85分）上發(fā)表題為“Metastasis”的綜述性文章，詳盡總結了腫瘤轉移研究的最新進展。下面筆者將這篇綜述全文編譯如下，供有興趣的同學參考。

摘要

大多數(shù)與腫瘤相關的死亡，是由腫瘤轉移引起的。轉移的概念，隨著相關研究的進展，不斷發(fā)展、具有異質性、且涉及全身各系統(tǒng)。對于如何有效治療腫瘤轉移的新研究，仍在不斷涌現(xiàn)。腫瘤轉移具有一系列特征，這些特征可以促進腫瘤細胞在體內的播散、激活和休眠的動態(tài)平衡，以及促進瘤細胞定植于遠處器官。上述過程的發(fā)生，是由轉移瘤細胞的克隆選擇、動態(tài)轉變，以及選擇免疫環(huán)境的能力所驅動的。在這篇綜述文章里，作者回顧了轉移的主要過程和最新研究進展，并著重強調了為轉移性癌癥開發(fā)更有效療法的新興策略。

簡介

轉移，即癌細胞在遠離其起源部位的器官中生長，是癌癥的最終，且最致命的表現(xiàn)。絕大多數(shù)癌癥患者死于轉移性疾病，而不是原發(fā)性腫瘤。轉移包括一系列過程，包括來自原發(fā)性腫瘤的細胞逐漸獲得更強的侵襲力；通過血液、淋巴管或通過鄰近結構的直接浸潤種植；定植于遠處器官，最終在遠處器官中增殖。在上述過程中，腫瘤細胞具有不同表型，并在腫瘤微環(huán)境中，與其周圍免疫細胞和基質細胞相互作用，以支持瘤細胞生長，并幫助瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。原發(fā)性腫瘤通?？梢酝ㄟ^手術和放療等局部療法治愈，轉移性癌是一種影響多個器官的全身性疾病，它不僅可以通過直接定植器官并損害其功能，而且還可以通過改變分泌蛋白組構成及其代謝，最終導致患者死亡。對全身治療的反應，在同一患者的原發(fā)性和轉移性疾病中，可能具有截然不同的結果。由于轉移性腫瘤對現(xiàn)有治療方法耐受，臨床上的轉移性疾病，在很大程度上無法治愈。

下一代測序方法形式的技術進步，已經極大促進了基礎癌癥科學和臨床腫瘤學的發(fā)展。通過上述技術，研究者已經積累了大量的表征疾病特異性表達模式，包括腫瘤微環(huán)境的腫瘤基因組數(shù)據(jù)，研究者通過對循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）和循環(huán)腫瘤細胞（CTC）進行檢測，來追蹤疾病進展和對療法的耐藥模式，并闡明了原發(fā)性和轉移性腫瘤的的異質性和克隆性?？傊?，這些研究成果，促成了新生物標志物和藥物靶標的發(fā)展，并迅速推進了研究者對轉移瘤細胞如何適應宿主環(huán)境，以確保其生存的機制研究。

圖為循環(huán)腫瘤細胞捕獲、分析和臨床試驗設計。

（a）CTC捕獲工具包括抗原依賴技術（例如，通過固定抗體、抗體包覆珠或涂層血管內導絲進行免疫捕獲）和抗原非依賴技術（例如，密度梯度離心、基于變形性和尺寸的微流控系統(tǒng)、基于尺寸的過濾系統(tǒng)、基于電荷的技術或細胞分離）。（b）基于CTC的液體活檢與組織活檢隨機化以指導治療的選擇；基于CTC存在（陽性與陰性）來指導治療的選擇（即實驗性或靶向性與SOC）；CTCs陽性的患者隨機接受不同的靶向或實驗性藥物治療；根據(jù)縱向或重復CTC評估進行隨機化，以指導后續(xù)治療路線（例如，靶向或實驗性治療與SOC）；將單獨使用ctc與SOC診斷方法（如醫(yī)學成像）或使用其他液體活檢分析物（如ctDNA）或每種單獨模式與聯(lián)合使用模式進行比較的隨機試驗。圖片源自于https:///10.1038/s41568-022-00536-4

轉移階段

轉移可分為三個階段：播散、休眠和定植。在此期間，癌細胞經歷一系列步驟侵入組織、在運輸中存活，并定植于遠處器官，這一過程統(tǒng)稱為轉移級聯(lián)反應（圖1）。在傳播過程中，攜帶致癌驅動突變的腫瘤細胞，破壞基底膜侵入更深的組織層，從而在沒有特異性生長因子的情況下生存。隨后是瘤細胞內滲到近端血管或淋巴管中，并通過跨內皮遷移、毛細血管破裂、沿神經元遷移或直接局部擴散到鄰近空間（如腹膜腔或胸膜腔），外滲到遠處器官。在腫瘤細胞的循環(huán)中，CTCs 由于物理、氧化還原和免疫應激源而遭受廣泛的損耗，這在小鼠模型中得到證實，從而導致原發(fā)腫瘤切除后血液中的 CTCs 數(shù)量大幅減少（圖1）。CTC 作為單細胞，在富含干細胞樣癌細胞的微團簇中循環(huán)，包被有血小板、中性粒細胞或腫瘤來源的基質細胞，這可以保護它們免受免疫監(jiān)視，并賦予 CTC 的轉移潛能。到達遠處器官后，種植性腫瘤細胞（DTC）處于氧化應激狀態(tài)，缺乏支持性生長因子或營養(yǎng)素，巨噬細胞、自然殺傷 (NK) 細胞和浸潤性 T 細胞的免疫監(jiān)視減弱。在上述狀態(tài)下，幸存的 DTC 可以進入休眠期（圖 1），在此期間，DTC要么細胞周期停滯，要么進入動態(tài)平衡。DTC的增殖爆發(fā)，可以被免疫消除，還可以被腫瘤微環(huán)境（TME）對增殖性克隆的遏制所抵消，在上述機制的作用下，DTC幾乎沒有凈轉移生長。種植和休眠在臨床對應微轉移性疾病，因為臨床影像無法檢測到 DTC，且患者不知道轉移的發(fā)生。臨床上明顯的轉移，來自成功發(fā)育的轉移起始細胞（MIC），這些細胞已經適應TME，最終通過再生、血管生成和免疫抑制，來實現(xiàn)腫瘤生長和器官定植。轉移級聯(lián)，代表了微環(huán)境重編程，以及瘤細胞能夠承受選擇性微環(huán)境壓力的癌細胞亞群。上述機制導致腫瘤不受限制地生長，從而導致器官功能障礙、全身機體功能崩潰，并最終導致患者死亡。這種連續(xù)的變化包括多個步驟，可以理解為轉移的基礎（圖 2）。

圖1.發(fā)生轉移的各個階段

轉移包括三個階段：傳播、休眠和定植，這三個階段可以共存，并在時間軸上重疊。MIC 起源于原發(fā)性腫瘤，并獲得了侵襲性遷移的能力，然后作為 CTC，通過血液或淋巴管傳播。大多數(shù) CTC 因物理、生化和免疫應激源而被清除。CTCs 被困在遠處器官的毛細血管床中，作為 DTCs 外滲，并遷移到器官實質中，以播種轉移。DTC 在器官特異性血管周圍播種。大多數(shù)MIC被特定生態(tài)位或系統(tǒng)免疫防御清除，很少有 MIC 存活下來，存活的MIC可逆生長停滯和免疫逃避，獲得器官特異性生長適應，并選擇其 TME 來逃避免疫監(jiān)視。

轉移原理

經歷轉移級聯(lián)的瘤細胞，具有很多特征。其中一些特征，源自于原發(fā)性腫瘤，是激活致癌基因和抑癌基因突變的結果，從而使轉移瘤細胞具有不受控制的生存和增殖、自我更新、遷移和侵襲的特點。但即使具有這些特征，絕大多數(shù)離開原發(fā)腫瘤的瘤細胞，也無法存活并形成遠處轉移。因此，轉移是腫瘤細胞進化過程的瓶頸。轉移特異性的出現(xiàn)，要么從原發(fā)性癌細胞群中中選擇特異的克隆細胞，要么具備非遺傳動態(tài)適應性，使原發(fā)性腫瘤細胞適應不同轉移階段的需求（圖 2）。

圖2：轉移的原理

MIC 獲得功能性能力，使它們能夠在惡劣環(huán)境中傳播、定殖，并在多種應激條件下存活，這里總結為轉移的原理。

遺傳學改變

腫瘤進化模式

圖為轉移進化的模型和遺傳異質性。

（a）由于生存和增殖優(yōu)勢，特異性克隆依次出現(xiàn)，在原發(fā)腫瘤中占主導地位（線性模式）。（b）早期擴散和平行進化模型，腫瘤細胞在原發(fā)腫瘤早期開始擴散，并在臨床休眠期間,繼續(xù)與原發(fā)腫瘤平行進化，直到它們獲得轉移能力，并增殖到肉眼可見的病變。（c）腫瘤隨著時間的推移而進化，直到晚期出現(xiàn)的特異性亞克隆，成功產生多個轉移灶。（d）來自原發(fā)腫瘤內多個具有轉移能力的亞克隆晚期擴散。圖片源自于doi:10.1038/nrc.2017.126

原發(fā)性腫瘤和轉移灶之間的相關譜系及發(fā)育研究表明，轉移過程中，有兩種廣泛認可的腫瘤進化模式：即線性模式和平行進化模式。在線性模式中，轉移細胞從原發(fā)性腫瘤產生，較晚傳播；而在平行進化模式中，癌細胞傳播較早，轉移細胞與原發(fā)性腫瘤細胞共享很少的突變，并與原發(fā)性腫瘤細胞分開進化。不同的播種模式（多克隆、單克隆和轉移性再播種），進一步增加了轉移性病灶的細胞異質性。基因組克隆進化的相關研究發(fā)現(xiàn)，在不同腫瘤類型和個體中，瘤細胞可出現(xiàn)早期和晚期轉移。最近將 CRISPR-Cas9 編輯與單細胞 RNA 測序相結合的多重平行譜系相關研究，創(chuàng)建了可進化的追蹤系統(tǒng)，表明在轉移瘤中，線性和平行進化模式可以共存。

TME的空間影響

隨著空間基因組學的進展，研究者對腫瘤內異質性、亞克隆變異和局部 TME 的作用，有了更深入的了解。TME 包含多種免疫細胞和基質細胞，它們與癌細胞相互作用，并共同進化，TME可以同時具有促腫瘤和抗腫瘤作用。對乳腺癌患者 TME 的空間分析發(fā)現(xiàn)，不同的癌癥亞克隆形態(tài)，與不同程度的局部免疫浸潤有關。小鼠肺腺癌的體內空間 CRISPR篩選實驗發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中的特定基因敲除，會導致免疫環(huán)境和 T 細胞浸潤的改變。上述研究表明，腫瘤細胞經歷了應激選擇的局部變化，亞克隆遺傳在轉移瘤中，可能促進局部微環(huán)境生態(tài)位的建立。人類白細胞抗原 I 類等位基因雜合性缺失，在多種癌癥類型轉移的腫瘤亞克隆群落中富集，而強免疫原性新抗原，在復發(fā)性胰腺癌中優(yōu)先丟失。種系遺傳，也會影響轉移傾向。最近的研究表明，APOE 基因的種系突變，會改變免疫細胞的抗腫瘤反應，并在黑色素瘤小鼠模型中，導致不同TME 成分的產生。目前，研究者在臨床樣本和臨床前實驗模型中，越來越多地應用空間和譜系追蹤技術，這有望進一步揭示 TME 對 MIC 選擇的影響，以及 MIC 選擇 TME 成分的具體過程，以對MIC生存的機制深入理解。

拷貝數(shù)改變

盡管突變對腫瘤的發(fā)生至關重要，但大規(guī)?；蚪M研究表明，成對的轉移性和原發(fā)性腫瘤，表現(xiàn)出相似的體細胞突變，它們極少具有轉移特異性體細胞突變。研究者在腫瘤進展后期發(fā)現(xiàn)新的體細胞突變，這些突變的功能意義，通常與治療耐藥性有關。然而，與原發(fā)性腫瘤相比，在某些腫瘤的轉移病灶中，可見拷貝數(shù)擴增增加和染色體異常，但并非在所有癌癥的轉移灶中都是如此。MYC擴增，通過募集更多腫瘤相關巨噬細胞（TAM），促進轉移，從而導致更大規(guī)模的血管侵襲，這為非整倍體在驅動轉移中的功能性作用，提供了可靠證據(jù)。然而，在大多數(shù)癌癥中，非整倍體在腫瘤進展中發(fā)揮的作用，至今仍然存在爭論?？偟膩碚f，基因變化可能促進轉移，但在大多數(shù)情況下，相關研究結果不足以解釋為什么一些癌細胞轉移，而另一些不轉移。

可塑性改變

圖為上皮細胞分化和可塑性的類型，以及它如何與胚胎發(fā)育過程中更原始的多能性狀態(tài)之間的關系。

圖片源自于https:///10.1016/j.stem.2018.11.011

臨床樣本的單細胞分析結果，以及復雜的動物和患者來源的腫瘤模型研究，揭示了晚期癌癥中的腫瘤內和腫瘤間轉錄異質性，這些異質性，不能用獲得性基因組改變來解釋。因此，表型可塑性，即對轉移級聯(lián)的動態(tài)非遺傳適應，并對 TME 變化做出反應的能力，正在成為轉移的首要標志及研究熱點?？伤苄栽试S MIC 進入動態(tài)休眠、轉分化并動態(tài)調整MIC狀態(tài)，以適應代謝、氧化還原和免疫應激源（圖 3A）。最近對轉移性小鼠模型的研究表明，癌細胞在從原發(fā)性腫瘤，發(fā)展為 MIC 和器官特異性轉移的過程中，經歷了多種表型轉變。小鼠肺腺癌模型中的體內譜系追蹤和單細胞轉錄組學分析顯示，具有高可塑性的原發(fā)性腫瘤亞克隆群落，在匹配的轉移灶中高度富集，表明原發(fā)部位的可塑性，是轉移的先決條件。目前相關研究一個重要的新興主題，是相同的分子和通路，在腫瘤進展過程中的不同背景下，可能具有不同的作用，特別是在原發(fā)性腫瘤增殖與腫瘤傳播和休眠期間。因此，將癌癥相關基因指定為致癌基因或腫瘤抑制基因，在動態(tài)轉移可塑性的研究背景下，經常出現(xiàn)矛盾結果。

圖3. 轉移癌細胞相關的胚胎發(fā)育和傷口愈合的再生程序。

（A）在體內平衡期間，組織特異性干細胞不斷產生，并轉運祖細胞和成熟分化細胞。組織損傷后，分化的上皮細胞去分化，以重新進入組織胎兒樣、損傷相關的祖細胞狀態(tài)，去分化的上皮細胞可以分化為組織干細胞，然后分化為不同的細胞，恢復上皮完整性。

（B）細胞可塑性，在胚胎發(fā)育過程中，逐漸受到限制。在組織損傷后，分化受限的細胞，經歷了可塑性的短暫增加。發(fā)育和再生祖細胞，在適應腫瘤進展期間的應激同時，激活了癌細胞相關的增選程序，轉移中的癌細胞是否保持高度可塑性，目前仍不清楚。

（C）分散的 MIC 具有高可塑性狀態(tài)。這些狀態(tài)包括混合 EMT 狀態(tài)、損傷相關的瞬態(tài)祖細胞樣狀態(tài)或免疫逃避休眠狀態(tài)。在轉移性定植期間，MIC 可以出現(xiàn)再生表型異質性，這些MIC可以進入休眠或啟動腫瘤生長，重新進入類似于原發(fā)性腫瘤的狀態(tài)，轉移瘤細胞仍然處于MIC 樣狀態(tài)（可變形性），或經歷譜系可塑性，進入新的細胞狀態(tài)（轉分化）。

基因表達的應激反應調控

大量相關研究結果，發(fā)現(xiàn)了特定于轉移級聯(lián)的離散步驟的基因表達程序。表觀遺傳機制，包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾、3D 染色質組織和非編碼 RNA，在不改變基礎 DNA 序列的情況下，可以影響基因表達，為轉移瘤細胞對微環(huán)境輸入的動態(tài)響應，提供了多種可能性。關鍵轉錄因子（包括 SOX10 和 RUNX）的激活，可以通過表觀遺傳，介導轉移瘤細胞的可塑性形成。組蛋白修飾的動態(tài)變化，可以改變染色質的可及性和結構。含有棕櫚酸的高脂肪飲食，可以通過組蛋白 H3 賴氨酸 4 三甲基化的沉積，促進口腔鱗狀細胞癌和黑色素瘤的遠處轉移。MIC 采用多種應激反應機制，通過轉錄后基因調控、自噬、和未折疊蛋白反應，促進瘤細胞的遠處轉移，這也是實體瘤中代謝和免疫逃避可塑性的決定因素。RNA 結合蛋白在轉移過程中，協(xié)調細胞重編程和 TME 相互作用，調節(jié) RNA 修飾、mRNA 剪接、定位、翻譯、穩(wěn)定性和降解。RNA N6-甲基腺苷（m 6 A）讀取器 YTHDF3 的過表達，可以通過增加富含 m 6 A 的轉錄物的翻譯，促進癌細胞與腦內皮細胞和星形膠質細胞的相互作用，以及瘤細胞的腦轉移。具有低水平線粒體 RNA 胞嘧啶 5 甲基化 (m5C) 的癌細胞，減少了線粒體編碼的氧化磷酸化復合物的翻譯，抑制糖酵解到氧化磷酸化的轉變，從而阻斷了口腔鱗狀細胞癌的轉移。tRNA 的動態(tài)表達，通過調節(jié)具有差異密碼子使用的基因，進一步促進MIC的可塑性。總之，這些研究表明，癌細胞可以通過調節(jié)表觀遺傳、轉錄和轉錄后改變，來動態(tài)切換其表型狀態(tài)，以響應來自不斷進化的器官特異性微環(huán)境的信號。

代謝適應

圖為癌細胞在遠端器官定植的代謝。

不同的營養(yǎng)物質和代謝途徑支持轉移性癌細胞在肺（a）、淋巴結（b）、腹膜（c）和大腦（d）的定植。圖片源自于https:///10.1038/s41568-020-00320-2

盡管腫瘤向有氧糖酵解的代謝轉變（Warburg 效應），是公認的癌癥標志，但研究者越來越認識到，代謝途徑的通量，可以在癌癥進展過程中動態(tài)改變。DTC 可以使它們的新陳代謝適應環(huán)境壓力，包括氧化壓力或營養(yǎng)可用性，導致瘤細胞在循環(huán)中和在遠距離器官種植后存活。來自不同腫瘤的轉移性癌細胞，可以增加脂質的攝取、合成和利用。微轉移腫瘤可以利用自噬和巨胞飲作用，來應對外來器官環(huán)境中的營養(yǎng)或生長因子缺乏?？偟膩碚f，癌細胞在循環(huán)和接種過程中，將營養(yǎng)物質的代謝從合成代謝狀態(tài)改變?yōu)榉纸獯x狀態(tài)，然后再回到合成代謝狀態(tài)，以支持轉移生長?；钚匝酰≧OS）可通過鐵死亡，誘導細胞死亡。然而，癌細胞可以減少多不飽和醚磷脂的合成，在體內轉變?yōu)榭硅F死亡狀態(tài)，或者通過增加油酸合成，進而增加轉移。在小鼠胰腺導管腺癌中，最初專家認為，ROS促進癌癥的發(fā)生，但后來的研究發(fā)現(xiàn)，ROS可以促進瘤細胞的轉移。因此，ROS 的可逆作用，使腫瘤從增殖表型到侵入表型的相互轉換，成為可能。磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）是葡萄糖衍生絲氨酸合成中的限速酶，可促進癌癥增殖，而 PHDGH 依賴性唾液酸合成和整合素糖基化的缺失，會增加瘤細胞的轉移性。這些研究強調了代謝可塑性在癌癥進展中的重要性，相同的分子和途徑，在增殖和轉移擴散過程中的不同步驟中，發(fā)揮著不同的作用。

腫瘤發(fā)展和再生的共同選擇

雖然之前的研究，已經確定了與轉移相關的不同個體基因和通路，但用于轉移狀態(tài)的轉錄組、表觀基因組和蛋白質組分析，正在揭示轉移瘤細胞特異的表型。目前新興的專家共識是，許多癌癥通過激活功能相關基因的共調節(jié)模塊，來同時獲得轉移所需的表型。此類基因網(wǎng)絡，通常是產生癌癥的組織發(fā)育或再生所需的基因網(wǎng)絡，癌癥特有的新基因程序，也可能對腫瘤轉移，做出重要貢獻（圖 3 ）。

發(fā)育、再生和轉移

在胚胎發(fā)育過程中，全能受精卵的后代，隨著器官的成熟，逐漸在可塑性方面受到限制。大多數(shù)成體組織內，含有組織駐留干細胞亞群，這些干細胞的后代，可以分化為該組織的各種細胞類型，但不能分化為其他組織。在這種穩(wěn)態(tài)組織干細胞中，獲得致癌驅動突變可導致癌癥，稱為“癌癥干細胞”。然而，最近的研究表明，組織干細胞不必是受譜系限制的細胞群，而具有亞穩(wěn)態(tài)表型，許多細胞具有可塑性，尤其是在損傷后的組織再生過程中（圖3）。在肺中，炎癥損傷誘導基底細胞，進入混合損傷相關瞬時祖細胞（DATP）狀態(tài)，混合表達來自多個正常肺上皮細胞譜系的基因。DATP 經歷可塑性，進入組織駐留的干細胞樣肺泡 II 型細胞，隨后分化成多種肺細胞類型，以在受傷后恢復上皮功能和結構。在小鼠肺腺癌中，具有多向分化潛能的高可塑性細胞狀態(tài)，被確定為轉移的前兆，在小鼠和人類肺腺癌轉移中，研究者發(fā)現(xiàn)了更多發(fā)育原始轉錄基因程序的重新獲得。類似地，結直腸原發(fā)性腫瘤，是由 Lgr5 癌癥干細胞引發(fā)的，但轉移的瘤細胞， Lgr5 表達丟失，而是獲得新標記的表達，包括 L1CAM和 EMP1。L1CAM 不由健康的腸上皮細胞表達，但由損傷后的再生祖細胞表達，并且是傷口愈合、轉移起始和治療后腫瘤再生所必需的。已建立的小鼠結直腸轉移瘤模型，在轉移生長過程中，從 Lgr5低轉移起始狀態(tài)恢復到 Lgr5 狀態(tài)，盡管目前尚不清楚這種動態(tài)改變在晚期人類癌癥中的保留程度。

上皮-間質轉化（EMT），是在轉移中的發(fā)育可塑性最佳研究示例。EMT包含細胞組織的多種動態(tài)變化，包括細胞極性的喪失和上皮細胞粘附分子的下調，從而導致遷移和侵入鄰近組織的能力增強。這是由上皮基因的 SNAIL 和 ZEB 轉錄抑制因子的協(xié)調和動態(tài)調節(jié)功能驅動的。EMT 首先發(fā)生在胚胎原腸胚形成過程中，并且隨著 DTC 獲得遷移表型，從而促進原發(fā)性腫瘤的侵襲轉移。EMT 是否是轉移的先決條件，目前一直存在爭議，因為這很難在臨床樣本中證明。一些研究表明，EMT 不是轉移所必需的，但會導致腫瘤的耐藥。最近的研究表明，在癌細胞中，常常發(fā)生與侵襲、轉移和化學抗性相關的EMT。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在同一細胞中，共表達上皮和間充質標記物的混合 EMT 狀態(tài)，可驅動多種癌癥轉移，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了將 EMT 視為二元開關的傳統(tǒng)觀點。隨著 MIC 在遠處部位獲得轉移相關的特異性生長能力，由MIC再生的腫瘤有以下特點（1）彈性變化，轉移腫瘤可以復制它們原發(fā)腫瘤的表型特點，最常通過間充質-上皮細胞轉化（MET）發(fā)生；（2）可變形性，即原發(fā)腫瘤可以保持類似 MIC 的狀態(tài)；或（3）轉分化性，MIC在經歷譜系可塑性后，從而進入不同于同源原發(fā)性腫瘤的新細胞狀態(tài)（圖 3 C）。這三種特點的具體貢獻，可能因個體、腫瘤基因型和起源組織而異，并且仍有待在臨床轉移中研究。

進行性免疫逃避

不斷發(fā)展的腫瘤微環(huán)境

DTC 必須逃避組織駐留和系統(tǒng)免疫的攻擊，才能成功地在遠處器官中定植。轉移免疫的重要性，來自器官移植的相關研究，在這些研究中，免疫抑制的腎移植受者，因早期黑色素瘤細胞存在于供體腎臟中，而發(fā)生廣泛轉移。在原發(fā)性腫瘤中，腫瘤浸潤淋巴細胞的增加，是結直腸癌患者無復發(fā)生存的有利預后生物學指標，而 T 細胞和 NK 細胞的耗竭，會增加實驗模型中的轉移。增強抗腫瘤免疫力的免疫檢查點抑制劑（ICI），徹底改變了轉移性癌癥的臨床治療方案。在腫瘤細胞中，阻斷 PD-1、CTLA-4 和 LAG3 的T 細胞受體-配體相互作用，可以在臨床上誘導有效的治療反應，這現(xiàn)在是許多實體瘤的標準治療方案。盡管ICI取得了這些成功，但由于缺乏腫瘤抗原、抗原呈遞缺陷、T 細胞活化缺陷和 T 細胞排斥，一些腫瘤類型對 ICI 沒有反應，并且缺乏腫瘤 T 細胞浸潤，這些腫瘤被稱為“冷腫瘤”。“冷腫瘤”的產生，與免疫抑制 TME相關。即使對于最初對 ICIs 有反應的腫瘤，由于慢性 T 細胞刺激，導致功能減退，T 細胞耗竭也可能導致耐藥性的產生。至關重要的是，ICI 似乎對原發(fā)性腫瘤和微轉移，比對已發(fā)生的顯著轉移更有效。在一項關于三陰乳腺癌的研究中，雖然在化療中加入pembrolizumab ，在腫瘤細胞上 PD-L1 配體低表達的轉移性三陰性乳腺癌，總體生存獲益不明顯，無論 PD-L1 表達狀態(tài)如何。在早期乳腺癌中，添加 pembrolizumab ，可顯著延長無病生存期。在黑色素瘤和肺癌的相關研究中，也有類似結果表明，ICIs 在輔助/新輔助治療中，比在晚期轉移中更有效。因此，了解轉移中進行性免疫抑制的機制基礎，將免疫學“冷”腫瘤變“熱”，以及提高免疫療法在轉移性癌癥中的療效，至關重要。

圖4. 轉移性腫瘤微環(huán)境

TME 的組成和共同選擇，對于腫瘤的生長和進展至關重要。TME 的主要成分是先天性和適應性免疫系統(tǒng)，以及基質細胞的成分：組織駐留和骨髓來源的巨噬細胞，極化為免疫抑制性 TAM、單核細胞、骨髓來源的抑制細胞、T 細胞、NK 細胞、樹突狀細胞、血管和淋巴管、癌癥相關的成纖維細胞和 ECM 的成分。TME 中免疫細胞的環(huán)境和免疫調節(jié)受體的表達，在轉移性腫瘤中變得更加抑制。

外滲到遠處器官的 DTC ，首先遇到組織駐留的巨噬細胞和 NK 細胞，而后者進一步募集局部和循環(huán)免疫細胞，以對抗新播種的轉移。作為回應，癌細胞發(fā)展出適應性機制，可以促其逃避或抑制免疫反應，限制抗原識別，增加阻斷適應性免疫系統(tǒng)的受體表達，并分泌免疫調節(jié)細胞因子、細胞外囊泡和生長因子。TME包括T細胞和B細胞；NK細胞；骨髓細胞，包括 TAM、骨髓來源的抑制細胞、樹突狀細胞和嗜中性粒細胞；基質細胞，包括癌癥相關的成纖維細胞、周細胞和內皮細胞；和細胞外基質（ECM）成分，它們都協(xié)調此類適應（圖 4）。TME可以同時具有促瘤和抑瘤作用，但隨著時間的推移，其作用越來越趨向于促瘤（圖4）。反過來，在臨床試驗中，越來越多地探索針對TME的靶向治療，無論是作為單一藥物還是與 ICI 聯(lián)合使用。轉移前，TME可發(fā)生局部和全身免疫抑制。原發(fā)性腫瘤脫落，進入循環(huán)系統(tǒng)的細胞外囊泡，可釋放細胞因子，以誘導骨髓來源的免疫細胞募集和免疫抑制重編程至轉移前器官，在轉移器官，它們與駐留細胞一起形成“轉移前生態(tài)位”，有利于瘤細胞的轉移性定植。協(xié)調組織駐留細胞、募集的骨髓細胞和浸潤性腫瘤細胞功能的信號通路，可以進一步加強轉移定植過程中出現(xiàn)的免疫抑制環(huán)境。

淋巴結轉移

轉移性免疫抑制也可以由運輸中的癌細胞介導。腫瘤的淋巴結受累，可作為未來轉移性疾病的有力預后生物標志物，并在臨床分期標準中反映。然而，克隆系統(tǒng)發(fā)育的分子重建研究表明，淋巴結和遠處轉移，主要來自原發(fā)腫瘤中的獨立亞克隆。最近的研究表明，淋巴結不是轉移過程中的被動分期站，而是誘導全身免疫抑制的關鍵部位。在淋巴結轉移的模型中，DTC 暴露于淋巴結中的 IFN-γ ，會誘導干擾素刺激的基因程序，上調 PD-L1 和 MHCI 表達，從而促進 NK 逃避和 T 細胞抑制。至關重要的是，淋巴結定植，可以通過誘導腫瘤特異性 T 調節(jié)細胞、增加巨噬細胞上的 PD-L1 表達，以及將樹突細胞從遷移亞型轉變?yōu)轳v留亞型，從而改變全身免疫反應。相關研究證實，注射了淋巴結腫瘤供體白細胞的腫瘤移植小鼠，更容易發(fā)生肺轉移，這表明淋巴結轉移，可以通過誘導腫瘤特異性免疫耐受，來促進遠處器官的轉移。對淋巴結依賴性免疫的進一步研究，可能會發(fā)現(xiàn)新的生物標志物和治療靶標，以擾亂轉移性癌癥中的免疫抑制回路。

轉移癌休眠

圖為癌細胞休眠的相關機制。

(A)減緩增殖；(B)適應細胞代謝；(C)更改表面標記；（D）與腫瘤微環(huán)境相互作用。圖片源自于https:///10.1016/j.cell.2020.10.027

在休眠期間，DTC 不會形成肉眼可見的病變，并且患者在數(shù)月或數(shù)年后復發(fā)之前，不會有臨床表現(xiàn)。早期癌癥的小鼠模型表明，每個器官中均存在DTC；然而，DTC最終只以特定癌癥的方式，在特定組織中生長。在一些癌癥中，如雌激素受體陽性乳腺癌，在術后20年才會出現(xiàn)遠處復發(fā)，而其他癌癥，例如小細胞肺癌，在診斷時就表現(xiàn)出侵襲性擴散，休眠期很短。這些觀察結果表明，不同腫瘤類型的休眠進入和再覺醒，具有異質性。

臨床休眠，反映了細胞休眠的動態(tài)平衡。其中，DTC 通過可逆地控制生長停滯和休眠的調節(jié)程序，使腫瘤細胞進入靜止狀態(tài)，瘤細胞增殖和定植的反復隨機嘗試，被免疫、物理和代謝障礙所中止。細胞可塑性，是維持休眠的一個關鍵特征。在乳腺癌模型中，早期 DTC 激活了與多能性樣可塑性相關的間充質樣程序，后者協(xié)調瘤細胞傳播，并實現(xiàn)瘤細胞的長時間休眠，這一過程由轉錄因子 ZFP281 控制。休眠 DTC 通過表觀遺傳，調控維持其狀態(tài)，例如組蛋白修飾和增強的 DNA 甲基化，導致抑制性更強的染色質狀態(tài)、轉錄/轉錄后基因調控以及細胞應激反應和自噬的激活。癌細胞增殖，進一步受到 DTC 或 TME 成分釋放的生長抑制信號的控制，這些成分包括 TGFβ、BMP 和 Wnt 拮抗劑，以及改變的 ECM 成分，如膠原蛋白和層粘連蛋白亞型。由于腫瘤缺氧或營養(yǎng)限制，對 TME 的代謝適應，進一步促進了緩慢循環(huán)的細胞狀態(tài)。通過激活未折疊的蛋白質反應，進入細胞靜止狀態(tài)，這在功能上與免疫逃避相結合。NK配體的下調，或 MacroH2A 組蛋白變體的上調，這些變體與細胞周期停滯和衰老相關的炎性細胞因子分泌有關。這種細胞靜止狀態(tài)，與免疫抑制的耦合，本質上是一些成體組織干細胞的固有特性，可能在組織再生過程中具有重要功能。但這種細胞靜止狀態(tài)，也有助于協(xié)調異質性腫瘤中靜止細胞周圍的局部免疫逃避生態(tài)位。

為了啟動宏觀轉移生長，休眠的癌細胞必須重新進入細胞周期，或逃避免疫監(jiān)視。對局部宿主環(huán)境的直接炎癥應激源，例如手術、煙草煙霧或接觸細菌脂多糖，可以觸發(fā)休眠 DTC 的重新激活和生長。在小鼠轉移模型中，癌細胞可以誘導中性粒細胞產生支持轉移的中性粒細胞胞外因子，從而刺激乳腺癌的侵襲、遷移和肺轉移。從休眠中蘇醒，是衰老宿主的固有特征。在小鼠模型中，衰老骨髓中的休眠 DTC頻率降低，癌細胞增殖活性增強，這與促增殖性炎性細胞因子增加，以及休眠促進因子下調有關。ECM 的年齡相關重塑，會刺激黑色素瘤轉移。衰老的成骨細胞，可以促進黑色素瘤的骨轉移。老年肺成纖維細胞，可以通過增加可溶性 WNT 拮抗劑 sFRP1 的分泌，來重新激活休眠的黑色素瘤細胞。

轉移癌適應器官特異性微環(huán)境

DTC 幾乎可以擴散到所有器官；然而，不同的癌癥類型，鐘愛某些器官，這種現(xiàn)象稱為轉移性器官趨向性。器官特異性轉移的決定因素，已在大量經典研究中得以證實。在這里，作者著重于介紹新興的相關研究。轉移的趨向性，由癌細胞到達器官的特點和有利于 DTC 播種、定植的器官特異性微環(huán)境所決定。結直腸癌的主要轉移部位是肝臟，這是因為從腸道血行播散的癌細胞，可以通過腸系膜毛細血管進入肝門靜脈，肝竇可以作為它們的毛細血管床。然而，肝臟也是 90% 的葡萄膜黑色素瘤患者的轉移部位，考慮到眼睛中的原發(fā)腫瘤位置，這在解剖學上不易解釋。因此，DTCs 可以理解為“種子”，特定器官生態(tài)位可以理解為肥沃“土壤”，在上述情況下，易于轉移瘤的生長。DTC 之間存在的轉錄和代謝異質性，使得DTC能夠選擇在特定器官中生長、克隆，而DTC的可塑性機制，使得DTC能夠動態(tài)適應新的組織生態(tài)位。一項研究顯示，心內注射三陰性乳腺癌細胞系 MDA-MB-231，會導致具有不同基因表達特征的亞克隆的轉移擴散，轉移的腫瘤細胞優(yōu)先定植到大腦、骨骼和肺部。細胞外代謝物，可以進一步塑造轉移生長的生態(tài)位和內在細胞代謝微環(huán)境，例如，當葡萄糖來源變得有限時，腦轉移瘤細胞可以代謝消耗乙酸鹽、谷氨酰胺和支鏈氨基酸。結直腸肝轉移，可以增強肌酸激酶腦型酶的分泌，將肝細胞釋放的細胞外肌酸轉化為磷酸肌酸，然后被溶質轉運蛋白 SLC6A8 攝取到轉移性癌細胞中，以促進 ATP 的產生。

具有新型旁分泌信號的癌細胞的生態(tài)位適應性，可以誘導靶器官周圍細胞的可塑變化，促進腫瘤與其新宿主的共同進化和轉移性 TME 的形成。初始轉移灶可以促進癌細胞重新編程，以增加對癌細胞對廣泛繼發(fā)轉移的適應性，從而導致更高的臨床發(fā)病率和死亡率。乳腺癌和前列腺癌細胞的體內譜系追蹤研究表明，骨微環(huán)境不僅為初始轉移提供了生態(tài)位，而且還誘導了 EZH2 介導的表觀遺傳，使瘤細胞加速向內臟器官轉移，從而產生更嚴重的腫瘤負荷。

最近的研究通過使用轉錄組學、蛋白質組學、流式細胞術和空間實驗方法，全面研究了原發(fā)性和轉移性腦腫瘤的 TME。盡管基質細胞的組成相對固定，然而研究者在不同的腦惡性腫瘤中，發(fā)現(xiàn)了免疫細胞組成及其表達特征的疾病特異性差異。與腦轉移相比，原發(fā)性腦腫瘤的淋巴細胞和中性粒細胞浸潤較少，而不同的轉移性腫瘤中，研究者也發(fā)現(xiàn)不同免疫細胞類型的明顯富集，這意味著原發(fā)性腦腫瘤對 TME 的塑造，與顱外腫瘤轉移到大腦的方式不同。這些研究結果，讓我們更好地了解在同一解剖位置，不同腫瘤 TME 由不同細胞組成，并間接證明，針對TME 的一刀切治療方法具有局限性。更重要的是，上述研究還證明“土壤”不是靜止的，而是動態(tài)變化的。盡管轉移器官的穩(wěn)態(tài)生態(tài)位，最初可能是相似的，但浸潤性癌細胞可以促進 TME 的進化，進而在腫瘤中招募特定免疫細胞細胞，從而促進瘤細胞的轉移。

轉移癌細胞影響系統(tǒng)性宏觀環(huán)境

轉移性癌癥是一種影響所有器官系統(tǒng)的全身性疾病。因此，影響身體營養(yǎng)、代謝、神經激素和炎癥狀態(tài)的全身性因素，均可以影響轉移的所有三個階段。關于腫瘤進展過程中的器官間系統(tǒng)通訊網(wǎng)絡相關研究，是目前最前沿的研究課題。原發(fā)性腫瘤分泌的因子，可以重新編程骨髓細胞和 ECM，從而創(chuàng)造有利于轉移播種和生長的轉移前生態(tài)位。炎癥狀態(tài)，包括肥胖和衰老，可以促進瘤細胞轉移，而運動和健康飲食，可能會降低轉移風險。腸道微生物群通過微生物代謝物的直接細胞效應，或通過 TME 的重新編程，從而促進腫瘤的轉移。有趣的是，最新研究已發(fā)現(xiàn)，細菌可以選擇性地定殖于多種癌癥表面，包括那些源自非屏障上皮細胞的癌癥，這種關聯(lián)是相關的還是因果關系，目前仍不是很清楚。瘤內梭桿菌定植可驅動乳腺癌細胞的轉移，而小鼠乳腺癌 CTC 中的瘤內細菌，可以通過肌動蛋白細胞骨架重塑，促進了瘤細胞對流體剪切應力的抵抗，從而促進了腫瘤的轉移。癌癥神經科學的新興領域，揭示了電活動，以及神經-免疫-癌癥相互作用在癌癥進展中的作用，超越了長期公認的神經周圍浸潤作用。最近的研究表明，晝夜節(jié)律可以控制腫瘤傳播的時間，抗腫瘤免疫通過樹突狀細胞，有節(jié)奏地將瘤細胞運輸?shù)揭髁馨徒Y。這些研究表明，通過破壞晝夜節(jié)律信號通路，或與晝夜節(jié)律同步治療，來靶向治療腫瘤轉移。晚期癌癥最顯著的表現(xiàn)是惡病質，這是一種分解代謝狀態(tài)，蛋白質溶解，功能喪失，這與厭食、胰島素抵抗和脂肪組織丟失有關。惡病質的發(fā)生率和嚴重程度，隨著轉移而增加，限制治療的耐受性，可誘導免疫抑制，并與死亡率相關。相關研究者描述了轉移過程中腫瘤和微環(huán)境重塑是如何誘發(fā)惡病質，這可能會產生更有希望的治療方法，從而對抗轉移性癌癥。

治療耐受

轉移選擇的癌細胞，具有動態(tài)重新編程能力，以適應不同壓力、逃避免疫監(jiān)視和顛覆宿主組織生物學，以促進腫瘤的遠處轉移。癌細胞可以具有相同的適應性，以促進瘤細胞對相關治療的抵抗，并刺激腫瘤的再生（圖 2）。轉移和治療抵抗之間的密切關系顯而易見，因為全身轉移或臨床 IV 期疾病，在很大程度上仍然無法治愈，5 年生存率在 5% 到 30% 之間。治療對轉移性癌細胞施加進一步的選擇壓力，推動選擇攜帶耐藥突變的腫瘤亞克隆產生，并誘導炎癥信號的產生。轉移性疾病的治療方法，是幾乎所有全身性癌癥治療的目標，包括化學療法、靶向療法和免疫療法。癌癥患者在以下兩種情況下，可以接受全身治療：（1）原發(fā)性腫瘤可手術切除，且無轉移性疾病臨床證據(jù)的患者（I-III 期），在手術前（新輔助）或手術后（輔助）接受全身治療，主要目標是消除微轉移；（2）具有廣泛大轉移性疾病的 IV 期癌癥患者，治療通常從治愈，轉向姑息治療和延長生命（圖 5 ）。雖然化學療法仍然是藥物治療的支柱，但在過去二十年，隨著 ICI、靶向療法（例如激酶抑制劑）和抗體-藥物偶聯(lián)物（例如 Her2 乳腺癌）的出現(xiàn)，顯著提高了患者總體生存率。研究者對轉移原理和機制的新生物學見解，為進一步改善微轉移和全身轉移癌癥的治療，提供了許多可行策略（圖 5 ）。

圖5.當前和新興的轉移性疾病治療策略

(A) 轉移性疾病在三種情況下進行治療：當標準成像和篩查技術無法檢測到轉移性疾病時，在（新）輔助治療環(huán)境中懷疑微轉移性疾病。盡管多器官轉移在很大程度上是無法治愈的，但對寡轉移性疾病進行選擇性局部治療可以延長生命，有時還可以治愈多種癌癥。多器官轉移性疾病通常采用全身治療，包括化療、靶向治療（例如，小分子抑制劑、抗體或抗體-藥物偶聯(lián)物）和免疫治療。

(B) 強調了針對癌細胞或其 TME 以最大限度地消除轉移細胞的治療方式的機會。在微轉移中，MIC 與免疫監(jiān)視處于動態(tài)平衡。增殖細胞經常被組織駐留或循環(huán)免疫細胞消除，而休眠細胞則逃避免疫破壞。在寡轉移中，小腫瘤被 TME 駐留細胞浸潤并募集免疫細胞。在多器官轉移中，TME 變得越來越免疫抑制，排出腫瘤反應性免疫細胞或使它們進入免疫抑制狀態(tài)。

靶向休眠微轉移

迄今為止，靶向作用于轉移播散介質的藥物，例如基質金屬蛋白酶抑制劑，尚未在臨床試驗中取得成功。通常，當檢測到原發(fā)性腫瘤時，DTC 已經播散到遠處的器官，使得阻止DTC傳播的藥物治療無效。有研究者指出，改善癌癥預后的最大機會，是專注于休眠微轉移相關的臨床試驗（圖 5）。隨著研究者對休眠狀態(tài)、可塑性和分子基礎的生物學理解不斷加深，微轉移的標志物、信號通路和免疫逃避策略，正在逐漸應用于腫瘤轉移的治療中。然而，與之相關的臨床藥物，通常在腫瘤對標準治療產生耐藥，并伴有晚期轉移的情況下應用。如果研究者在相關領域取得成功，先在晚期轉移的患者群體中推進相關臨床實驗，然后在高?；颊呷后w中推進預防遠處轉移的治療，從而治療沒有臨床轉移，但轉移復發(fā)風險高、可能攜帶微轉移的患者。目前的臨床相關研究顯示，許多可能有效治療微轉移，但不能有效治療遠處轉移的藥物，患者并不能從其中獲益。

快速且經濟高效地推進針對微轉移的試驗的關鍵要求，是建立休眠微轉移疾病的相關生物標志物，以確定最有可能從輔助治療中獲益的患者。在這方面，血液中的“液體活檢”ctDNA 檢測，是一種很有前景的生物標志物，但需要進一步提高此類檢測的敏感性，以及其結果的臨床可操作性。另一種識別微轉移的潛在方法，是使用骨髓活檢來識別DTC。基于轉移瘤細胞的單細胞分析、ctDNA 的表觀遺傳修飾檢測，或檢測 CTC、外泌體、免疫細胞和細胞因子檢測的相關技術發(fā)展，可以為預測性實時生物標志物的開發(fā)，提供可行策略和技術支持。這些方法的應用，將有助于對患者持續(xù)治療，從而根除微轉移性病灶。

靶向作用于寡轉移

轉移可以顯示出腫瘤類型的特定生長模式，即緩慢轉移，或轉移到單個器官部位。寡轉移性疾病，目前被定義為轉移擴散的中間狀態(tài)，其中，局部消融療法，對患者有益。在寡轉移情況下，手術切除或放療，可以減少腫瘤負荷、延長生命，并有可能治愈患者。以手術、放療和化療的形式聯(lián)合治療寡轉移性疾病，目前是軟組織肉瘤的標準護理治療，全身治療的療效有限。結直腸肝轉移手術切除，可治愈 20% 的患者，并延長轉移患者的生存時間（圖5）。肝動脈灌注化療、栓塞和射頻消融在內的肝臟定向療法，已顯示出顯著的生存獲益。最近涉及寡轉移性疾病放射治療的隨機對照試驗表明，在乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他癌癥患者中，經治療后，無病生存期和總生存期延長。研究者應用鐳，選擇性地結合到骨轉換增加的區(qū)域，在對伴有骨轉移的晚期轉移性前列腺癌患者的治療中，顯著提高了患者的總體生存時間，這表明骨生態(tài)位的特異性靶向，可以影響隨后的廣泛轉移，這與在小鼠模型中的觀察結果一致。總之，這些研究表明，廣泛轉移和寡轉移性疾病，在臨床上具有不同特點。傳統(tǒng)觀點認為，局部治療通常不能提高 IV 期癌癥患者生存率。目前最新的研究結果，對這一傳統(tǒng)觀點提出質疑。在出現(xiàn)寡轉移的患者中，目前很少有臨床指標可以檢測，這可能與器官受限的疾病與快速傳播的亞臨床微轉移相關，后者在短時間內可以檢測。這兩種情況，需要不同的治療方法，并產生不同的結果。研究者對于相關潛在生物學標記，尚未達成共識。

靶向作用晚期轉移

晚期轉移性疾病的可塑性，對癌癥治療提出了巨大挑戰(zhàn)，從理論上講，動態(tài)重編程細胞狀態(tài)的能力，可以賦予瘤細胞對藥物的耐藥性。雖然隨著腫瘤的單細胞分析的進展，正在對腫瘤異質性認知，產生巨大的影響，但還需要做更多的研究，來確定在具有不同腫瘤和宿主遺傳學或生活方式因素的患者之間，適應性程序是否共享，以及共享的程度。傳統(tǒng)觀點認為，由保守發(fā)育或再生程序的共同選擇產生的轉移介質，可以為治療提供廣泛適用的靶點，而與腫瘤的特異性或亞克隆性無關。然而，由于大量的脫瘤靶向毒性、背景依賴性多效性作用以及這些通路的反饋回路，迄今為止，針對靶向作用于癌癥有關的發(fā)育信號通路（如 Wnt、TGFβ、Notch 和 Hedgehog）的努力，收效甚微。其它方法側重于靶向轉移性癌癥代謝，例如抑制結直腸肝轉移中的 SLC6A8 磷酸肌酸轉運蛋白，特異性作用TME ，以克服轉移特異性免疫抑制環(huán)境。目前仍然需要更多的臨床前研究，以著重描述癌癥特有的發(fā)育和再生程序，以及在癌細胞及其進化的 TME 的轉移階段，選擇性調節(jié)此類通路的分子。這些研究可以提供兩條途徑來對抗轉移。首先，可以描繪可塑性終點狀態(tài)，從而實現(xiàn)對這些狀態(tài)的預期目標。其次，抑制可塑性的分子介質。從而限制轉移細胞進化空間，使它們對治療敏感（圖 5）。

新興觀點

轉移和腫瘤發(fā)生具有分離的特性

轉移歷來是癌癥進展的最后階段。即，致癌驅動突變，將正常上皮細胞轉變?yōu)檫^度增殖的原發(fā)性腫瘤，其中這些腫瘤細胞的部分克隆亞型，獲得侵入、傳播和定殖遠處器官的能力。上述觀點認為，正常細胞先變成腫瘤細胞，然后才能變成浸潤性癌，從而發(fā)生轉移。發(fā)生轉移性疾病的可能性，與原發(fā)腫瘤的大小密切相關，這反映在臨床 TNM 分期（T，大小腫瘤；N，擴散到區(qū)域淋巴結的程度；M，轉移的存在），用于選擇患者的輔助治療方法。然而，目前最新的研究結果，正在挑戰(zhàn)這一觀點。來自導管原位癌和胰腺上皮內瘤變的癌前細胞，可以在沒有臨床診斷為癌癥的患者的血液、骨髓和遠處器官中發(fā)現(xiàn)。早期播散瘤細胞，是某些癌癥晚期轉移的主要來源。對小鼠模型的研究表明，致癌轉化，不是轉移所必需的。未轉化的小鼠乳腺上皮細胞，可以在肺中播種，形成形態(tài)正常的微集落，并且在癌基因的誘導激活后，長成與原發(fā)性乳腺腫瘤的轉移無法區(qū)分的病變。攜帶鈉通道 NALCN 條件性缺失的小鼠，可以表現(xiàn)出廣泛播散且形態(tài)正常的細胞，這些細胞沒有致癌突變。NALCN 缺陷的未轉化細胞，在受體小鼠的腎臟中形成形態(tài)正常的復雜結構，例如腎小球。此外，轉移細胞通常在組織再生過程中，表達 L1CAM ，這與原發(fā)性腫瘤特有的無限制增殖不同。目前仍然需要更多的研究，來證明正常細胞傳播到遠處器官的程度。然而，這些結果共同表明，轉移和腫瘤起始，可以是不同的，且相互合作的過程，不需要遵從嚴格的時間順序。在治療上，這種不斷變化的時間范式的重要意義在于，首先，靶向腫瘤起始所需的致癌驅動突變，可能不足以靶向消滅轉移細胞；其次，賦予細胞轉移能力的介質，應該是腫瘤進展的早期靶點，這適用于高危人群的癌癥預防。

理解和對抗轉移的新興方法

隨著單細胞和空間技術，以及計算系統(tǒng)生物學的發(fā)展，研究者不斷探索TME 和克隆動力學。越來越多的技術，能夠以單細胞和空間分辨率，來分析表觀遺傳標記、蛋白質和代謝物，并使現(xiàn)有的轉錄組學技術，適應當前的臨床及病理診斷標準?；?DNA 編輯的高保真誘導譜系研究，允許研究者對細胞狀態(tài)轉換，進行精確的時間排序。在臨床樣本中，線粒體突變分析和基于液體活檢的實時克隆追蹤，正在成為熱門的研究方法，它們可以描述腫瘤進化過程中亞克隆出現(xiàn)的順序。隨著這些技術進步，癌癥生物學的單細胞時代面臨越來越大的挑戰(zhàn)，首先，這需要可重復和透明的算法，以及受過計算編程訓練的研究人員來分析、解釋和共享不斷增長的“大數(shù)據(jù)”。其次，驗證過程中，需要嚴格驗證腫瘤分析中出現(xiàn)的假設、定義分子機制并將其轉化為新療法的實驗方法。在上述驗證過程中，需要對復雜的類器官和小鼠模型進行多重工程，以同時誘導多個突變，從而準確模擬腫瘤內和腫瘤間遺傳和表觀遺傳細胞狀態(tài)的異質性，最終確定共享的調控通路。新興技術可以更準確地代表患者、疾病階段和特定部位的 TME，包括患者來源的類器官、免疫共培養(yǎng)物、腫瘤外植體培養(yǎng)物和人源化小鼠，這些技術正在幫助研究者產生新的機制見解，并實現(xiàn)快速藥物反應評估。研究者采用離體模型的前瞻性臨床試驗，作為患者特異性治療反應的治療前“化身”，以指導臨床決策。最后，人工智能有望改變臨床試驗設計，以加速生物標志物的發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)。

總結

總之，轉移依賴于多種機制，來參與表觀遺傳編碼的程序，這些程序能夠動態(tài)適應不斷變化的條件、細胞應激、組織生態(tài)位外的生存、傳播、免疫逃避以及 TME 共同選擇和終末器官定植。隨著單細胞分析、譜系追蹤以及復雜的臨床前和離體模型等新技術的出現(xiàn)，現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是定義轉移依賴性，這些依賴性可以針對腫瘤異質性較大的患者?？傊?，轉移研究和臨床藥物開發(fā)領域的重大進展，有可能改善轉移性癌癥患者的預后。

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撰文丨阿甘

排版丨豨薟

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