結(jié)直腸癌（CRC）是全世界范圍內(nèi)第三大常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，全世界每年約有90萬人死于結(jié)直腸癌。肝臟是結(jié)直腸癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，這是因為腸道和肝臟通過門靜脈有獨特的聯(lián)系。肝臟特異性代謝和免疫微環(huán)境也支持結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。最終，70%的結(jié)直腸癌患者會發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，這是導(dǎo)致死亡的主要原因。

肥胖和非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是結(jié)直腸癌的重要危險因素。全世界有超過6.5億成年人肥胖，NAFLD患病率的增加也與肥胖流行有關(guān)。越來越多的流行病學(xué)證據(jù)表明，脂肪肝增加了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶切除后的局部復(fù)發(fā)，從而使預(yù)后惡化。同樣，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移動物模型中，脂肪肝通過改變肝臟炎癥和免疫微環(huán)境來增強(qiáng)轉(zhuǎn)移性肝腫瘤的生長。這些發(fā)現(xiàn)表明，由于脂肪肝腫瘤微環(huán)境（TME）的異質(zhì)性，轉(zhuǎn)移機(jī)制可能有所不同，這可能解釋了不同患者對癌癥治療的不同反應(yīng)。

因此，脂肪肝患者和非脂肪肝患者對肝轉(zhuǎn)移的疾病處理可能不同。迫切需要了解脂肪肝患者癌癥轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，以有效地管理和針對性治療這些患者。

2023年5月11日，西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心的研究人員在 Cell 子刊 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Extracellular vesicles in fatty liver promote a metastatic tumor microenvironment 的研究論文。

該研究證明了脂肪肝中的肝細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡（EV）通過miRNA促進(jìn)致癌的YAP信號和免疫抑制微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。

細(xì)胞外囊泡（EV）是由細(xì)胞分泌的納米級囊泡，含有多種蛋白、脂質(zhì)，以及miRNA，在多種生理代謝過程扮演重要作用。

在非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）中，肝細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（EV）的產(chǎn)生隨著miRNA含量的改變而增加。之前的研究表明，原發(fā)性腫瘤來源的EV可以轉(zhuǎn)移到肝臟，促進(jìn)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成和促轉(zhuǎn)移炎癥反應(yīng)。然而，肝臟中產(chǎn)生的EV，特別是在NAFLD條件下產(chǎn)生的EV，對形成易于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移前肝臟微環(huán)境和促轉(zhuǎn)移肝臟微環(huán)境的貢獻(xiàn)尚未得到深入研究。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，脂肪肝會產(chǎn)生含有促癌性miRNA的的細(xì)胞外囊泡（EV），并創(chuàng)造一個易發(fā)生結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移前肝臟微環(huán)境和促轉(zhuǎn)移肝臟微環(huán)境。

研究結(jié)果顯示，脂肪肝上調(diào)Rab27a表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞產(chǎn)生EV。在肝臟中，這些EV將調(diào)節(jié)YAP信號的miRNA（miR25、miR92、miR103）從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中，通過抑制LATS2來增強(qiáng)YAP活性。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移伴脂肪肝中，YAP活性升高，通過產(chǎn)生CYR61，誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞浸潤，促進(jìn)癌細(xì)胞生長和免疫抑制微環(huán)境。

這些結(jié)果表明，脂肪肝誘導(dǎo)的EV-miRNA、YAP信號和免疫抑制微環(huán)境促進(jìn)了結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。因此，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）可能會產(chǎn)生復(fù)雜的轉(zhuǎn)移性腫瘤微環(huán)境（TME），進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。而近年來全世界NAFLD發(fā)病率的增加可能解釋了結(jié)直腸癌和肝轉(zhuǎn)移患者對癌癥治療的不同反應(yīng)。