1 乳腺癌NAT策略
1.1 乳腺癌NAT研究設(shè)計(jì)的策略 過(guò)去40年間，乳腺癌NAT研究設(shè)計(jì)經(jīng)歷了四個(gè)階段，包括局部晚期乳腺癌術(shù)前化療聯(lián)合放療、比較術(shù)前治療與輔助治療、改進(jìn)治療方案及聯(lián)合靶向治療的研究、評(píng)估新型藥物。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，乳腺癌NAT研究設(shè)計(jì)已進(jìn)入依據(jù)療效和腫瘤生物學(xué)行為指導(dǎo)的NAT階段，這種適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，更快更靈活，能夠通過(guò)NAT數(shù)據(jù)在相對(duì)短時(shí)間內(nèi)評(píng)估新藥物組合對(duì)不同亞型腫瘤療效，加速并改變腫瘤藥物的測(cè)試與批準(zhǔn)流程［2］。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，因新輔助試驗(yàn)?。颖玖可伲?、快（終點(diǎn)替代指標(biāo)）、準(zhǔn)（針對(duì)具體亞型）、靈（轉(zhuǎn)化研究）等特點(diǎn)，使其逐漸替代傳統(tǒng)輔助治療臨床試驗(yàn)。新輔助試驗(yàn)及其設(shè)計(jì)前景廣闊，NAT轉(zhuǎn)化研究逐漸受到重視，新輔助靶向治療有助于確立靶向治療聯(lián)合降階梯化療、內(nèi)分泌治療或單純靶向治療地位，改變?nèi)橄侔┲委煵呗??；贜AT療效指導(dǎo)的輔助全身、局部區(qū)域治療策略也日益受到關(guān)注。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)以NAT為平臺(tái)，采用適應(yīng)性研究設(shè)計(jì)，以療效為導(dǎo)向，對(duì)于個(gè)體化的病人采用個(gè)體化的治療方案，采用升階梯或降階梯的策略，以期達(dá)到最大的治療獲益。
1.2 乳腺癌NAT適應(yīng)證選擇策略 早期研究中，NAT的適宜人群一般選擇臨床Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌病人。隨著對(duì)乳腺癌研究和認(rèn)識(shí)的不斷深入，分子分型時(shí)代腫瘤負(fù)荷（包括乳腺原發(fā)腫瘤大小和腋窩分期）對(duì)全身輔助治療及其方案的重要性不斷降低，乳腺癌NAT適應(yīng)證不再僅僅依據(jù)臨床分期，而應(yīng)結(jié)合腫瘤分子分型、臨床分期及病人醫(yī)院個(gè)體化確定［2］。2015年St. Gallen專家共識(shí)不贊同對(duì)Luminal A型及Luminal B型HER-2陰性病人常規(guī)進(jìn)行NAT，僅在乳腺原發(fā)腫瘤較大、需要降期保乳的情況下同意進(jìn)行NAT；2017年St. Gallen專家共識(shí)開(kāi)始推薦適合保乳手術(shù)的TNBC或HER-2陽(yáng)性Ⅱ、Ⅲ期早期乳腺癌應(yīng)優(yōu)選NAT；而2019年和2021年St. Gallen專家共識(shí)則進(jìn)一步優(yōu)化了適應(yīng)證選擇，推薦大多數(shù)Ⅱ、Ⅲ期TNBC或HER-2陽(yáng)性病人及分期較高的激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性病人應(yīng)優(yōu)選NAT［6］。
對(duì)于HER-2陽(yáng)性病人，2021年St. Gallen專家共識(shí)推薦NAT階段優(yōu)選TCb（紫杉聯(lián)合鉑類） HP（曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合帕妥珠單克隆抗體）雙靶治療方案，但是cT1cN0和部分cT2N0的HER-2陽(yáng)性病人，雙靶治療達(dá)到pCR后可換用單靶治療［6］。對(duì)于這部分病人，NAT后達(dá)到pCR，不僅可以使局部區(qū)域處理降階梯（腋窩處理與區(qū)域淋巴結(jié)放療雙降階梯），也可以避免輔助治療階段的過(guò)度治療。
1.3 不同分子分型乳腺癌NAT策略
1.3.1 HER-2陽(yáng)性乳腺癌NAT策略 HER-2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療升階梯和化療免蒽環(huán)策略受到越來(lái)越多的關(guān)注。NOAH臨床試驗(yàn)提示相比于單純化療，聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體靶向治療能夠使pCR率提高19.0%，且3年無(wú)事件生存率提高15.0%；而在曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單克隆抗體，能夠進(jìn)一步改善pCR率［7］。APHINTY試驗(yàn)表明，雙靶聯(lián)合化療能夠顯著改善淋巴結(jié)陽(yáng)性的高風(fēng)險(xiǎn)病人的3年無(wú)病生存率（disease free survival，DFS）［8］。各項(xiàng)指南已將雙靶聯(lián)合化療納入HER-2陽(yáng)性乳腺癌的NAT方案，奠定了雙靶治療在乳腺癌NAT中的地位。以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案是乳腺癌最常用的方案，但蒽環(huán)類藥物所產(chǎn)生的氧自由基可導(dǎo)致嚴(yán)重心臟副反應(yīng)。BCIRG006和TRAIN2試驗(yàn)結(jié)果顯示，HER-2陽(yáng)性乳腺癌病人在接受靶向治療方案時(shí)，鉑類方案與蒽環(huán)方案長(zhǎng)期生存的預(yù)后相近，但鉑類方案的心臟毒性更低［9-10］。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和St. Gallen專家共識(shí)也推薦HER-2陽(yáng)性病人NAT優(yōu)選TCb HP治療方案。HER-2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療時(shí)代，免蒽環(huán)已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)處理，蒽環(huán)類藥物應(yīng)該用于療效較差或耐藥病人。
1.3.2 HER-2陰性乳腺癌NAT策略 針對(duì)HER-2陰性乳腺癌，INTENS臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，AC序貫T方案相比于TAC方案提高9%的pCR率，可顯著提高5年DFS，且序貫方案血液系統(tǒng)3/4級(jí)不良事件發(fā)生率更低［11］。中國(guó)乳腺癌NAT專家共識(shí)也建議TNBC和Luminal型HER-2陰性乳腺癌NAT方案可優(yōu)選AC序貫T方案。而對(duì)于BRCA基因突變的TNBC病人，納入GeparSixto和BrighTNess臨床試驗(yàn)的Meta分析提示鉑類藥物的NAT方案可能提高BRCA基因突變病人的pCR率［12］。因此，對(duì)已知攜帶BRCA基因突變TNBC病人如行NAT時(shí)，NAT階段可優(yōu)選紫杉類藥物聯(lián)合鉑類藥物方案。
TNBC有更高的免疫原性，這給TNBC提供免疫治療的契機(jī)。KEYNOTE-522試驗(yàn)結(jié)果顯示，NAT方案中聯(lián)合使用帕博利珠單克隆抗體，可將Ⅱ、Ⅲ期TNBC的pCR率提高13.6%［13］。NeoTRIP試驗(yàn)結(jié)果顯示，在TCb方案中加入Atezolizumab，整體人群pCR率提高了2.7%［14］。上述研究結(jié)果均揭示了TNBC免疫治療用于NAT的可行性。但2021年St. Gallen專家共識(shí)并不推薦在NAT階段應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。因此，未來(lái)仍需更多的研究來(lái)評(píng)估免疫治療在新輔助階段的應(yīng)用。
1.4 乳腺癌NAT動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)療效指導(dǎo)方案選擇 在NAT進(jìn)行期間應(yīng)重視早期療效判斷和預(yù)測(cè)，進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，推薦以療效為導(dǎo)向制定后續(xù)治療決策［5］。既往有研究使用腫瘤基因、免疫組化等方法來(lái)協(xié)助判斷NAT療效，但其較影像學(xué)評(píng)估仍不夠完善且并未常規(guī)使用。NAT期間可以使用乳房X線攝影、超聲或MRI來(lái)評(píng)估療效。因MRI對(duì)腫瘤療效評(píng)估具有良好的準(zhǔn)確率，NCCN指南、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）指南以及中國(guó)乳腺癌NAT專家共識(shí)均推薦NAT階段優(yōu)選MRI作為療效評(píng)估方式［5,15-16］。2021年St. Gallen共識(shí)也推薦，當(dāng)病人計(jì)劃接受NAT時(shí)應(yīng)將MRI作為標(biāo)準(zhǔn)的療效評(píng)估方式。同時(shí)研究也表明，新輔助內(nèi)分泌治療期間Ki-67指標(biāo)的變化也是重要的療效預(yù)測(cè)標(biāo)記物，能夠幫助確定內(nèi)分泌治療敏感的病人，這部分病人可能不會(huì)從新輔助內(nèi)分泌治療后的輔助化療中受益［17-18］。18F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）正電子發(fā)射斷層成像 （PET）或正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）對(duì)NAT的代謝反應(yīng)是重要預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，Meta分析結(jié)果顯示18F-FDG PET或PET-CT不僅可以評(píng)估TNBC和HER-2陽(yáng)性乳腺癌療效，而且對(duì)HR陽(yáng)性乳腺癌也有較好的療效評(píng)估價(jià)值［19］。在臨床實(shí)踐中應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)療效評(píng)估，及時(shí)調(diào)整治療方案。
1.5 乳腺癌NAT后輔助強(qiáng)化治療策略 長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，TNBC和HER-2陽(yáng)性乳腺癌pCR與病人生存獲益顯著相關(guān)［20］。因此，NAT后未達(dá)pCR的病人應(yīng)及時(shí)給予強(qiáng)化治療來(lái)改善預(yù)后。不同分子分型的病人由于對(duì)化療和靶向治療的敏感度不同，在NAT后的輔助階段，強(qiáng)化治療的策略也有所不同［5,21］。
KATHERINE臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，對(duì)于HER-2陽(yáng)性病人在采用了標(biāo)準(zhǔn)NAT方案后未達(dá)到pCR的病人，在輔助階段使用T-DM1能夠使3年無(wú)浸潤(rùn)疾病生存率（invasive disease free survival，iDFS）和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存率分別提高11.3%和6.7%［22］。對(duì)于未達(dá)pCR的HER-2陽(yáng)性病人，術(shù)后輔助治療階段推薦T-DM1強(qiáng)化治療。
EXTENET研究結(jié)果顯示，對(duì)于HR陽(yáng)性或HER-2陽(yáng)性病人，NAT后未達(dá)pCR，曲妥珠單克隆抗體治療后2年內(nèi)使用1年來(lái)那替尼，5年iDFS提高了7.4%，提示來(lái)那替尼對(duì)于HR陽(yáng)性或HER-2陽(yáng)性病人NAT后輔助強(qiáng)化治療策略的潛在優(yōu)勢(shì)［23］。
對(duì)于NAT后未達(dá)到pCR的HER-2陰性病人，CREATE-X研究結(jié)果提示加用卡培他濱可改善病人的預(yù)后，尤其對(duì)于TNBC病人，可使5年DFS提高13.7%，但對(duì)于Luminal型HER-2陰性病人預(yù)后改善不明顯［24］。因此，對(duì)于TNBC病人在采用了標(biāo)準(zhǔn)NAT方案后未達(dá)pCR者，中國(guó)乳腺癌NAT專家共識(shí)推薦輔助階段應(yīng)加用卡培他濱6~8個(gè)周期［5］。對(duì)于Luminal型HER-2陰性乳腺癌病人，卡培他濱對(duì)NAT后輔助強(qiáng)化治療絕對(duì)獲益較低，但并不排除對(duì)高危Luminal型HER-2陰性病人行輔助卡培他濱治療，卡培他濱在Luminal型乳腺癌中的應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。
1.6 乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療策略 新輔助內(nèi)分泌治療的地位受到越來(lái)越多的關(guān)注。Semiglazov等［25］的研究結(jié)果顯示，新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療的客觀反應(yīng)率類似，而且兩組的保乳率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2021年St. Gallen專家共識(shí)支持對(duì)低級(jí)別和（或）低基因風(fēng)險(xiǎn)組HR陽(yáng)性病人行新輔助內(nèi)分泌治療，并支持根據(jù)活檢組織基因組分析，選擇NAT（化療或內(nèi)分泌治療）策略。同時(shí)，無(wú)論新輔助內(nèi)分泌治療反應(yīng)如何，新輔助內(nèi)分泌治療后病人均應(yīng)接受輔助內(nèi)分泌治療；新輔助內(nèi)分泌治療后殘余腫瘤負(fù)荷較高（T>5 cm、殘余淋巴結(jié)陽(yáng)性）、生物學(xué)特征較差（分級(jí)較高、基因風(fēng)險(xiǎn)較高）或新輔助內(nèi)分泌治療期間腫瘤進(jìn)展的病人建議接受輔助化療［6］。新輔助內(nèi)分泌治療曾經(jīng)遇到瓶頸，即對(duì)于通過(guò)Ki-67等指標(biāo)預(yù)測(cè)療效較好的病人是否可以免除化療，POETIC研究結(jié)果顯示，較低的初始Ki-67和內(nèi)分泌治療引起的Ki-67指標(biāo)下降都預(yù)示較好的臨床反應(yīng)［17］，預(yù)示這部分病人對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，而不太可能從輔助化療中獲益。因此，對(duì)于臨床反應(yīng)較好、淋巴結(jié)陰性且根據(jù)PEPI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后良好的的病人，2021年St. Gallen專家共識(shí)推薦新輔助內(nèi)分泌治療后可不再接受輔助化療［6］。WSG ADAPT試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了使用個(gè)體化治療來(lái)避免過(guò)度治療的可行性。為更加有效地將病人分層并給予個(gè)體化治療，該試驗(yàn)將Ki-67作為病人分層的標(biāo)記物。當(dāng)Ki-67較基線值降低30%以上時(shí)則被認(rèn)為具有“早期反應(yīng)”，結(jié)果表明具有“早期反應(yīng)”的病人具有更高的pCR率［26］。對(duì)于新輔助內(nèi)分泌治療期間Ki-67指標(biāo)下降<30%的病人，提示對(duì)傳統(tǒng)芳香化酶抑制劑耐藥，則對(duì)于這部分病人，加用CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療，是否能夠進(jìn)一步改善病人預(yù)后，還需要進(jìn)一步研究。
