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癌細(xì)胞太狡猾?這種療法鎖定“叛軍”,精準(zhǔn)殺滅→

 北美健一圖書館 2024-01-11 發(fā)布于上海

免疫治療是一種新興的抗腫瘤手段,也是當(dāng)今熱議的癌癥治療方式,被譽(yù)為癌癥治療的“第三次革命”。

腫瘤免疫治療通過激活免疫系統(tǒng)來治療癌癥。該方法與傳統(tǒng)的放療、化療和外科治療不同點(diǎn)在于,不以腫瘤細(xì)胞為直接攻擊對(duì)象,而是以改變免疫細(xì)胞本身或免疫細(xì)胞存在的環(huán)境為目標(biāo),促進(jìn)免疫細(xì)胞功能,增加免疫細(xì)胞數(shù)量,引導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷腫瘤等。

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目前,免疫治療已經(jīng)發(fā)展出了多種形式:免疫檢查點(diǎn)抑制劑(PD-1/L1)、細(xì)胞免疫細(xì)胞治療(CAR-T)、癌癥疫苗、過繼細(xì)胞療法、溶瘤病毒、細(xì)胞因子和免疫佐劑等。無論是在國內(nèi)外,這些免疫療法都已經(jīng)被獲批治療多個(gè)惡性腫瘤。目前我們所說的免疫治療通常指單克隆抗體類免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療(PD-1/L1)。

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免疫治療如何殺滅腫瘤?

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腫瘤細(xì)胞源于正常細(xì)胞癌的“叛變”。免疫細(xì)胞就像“巡邏兵”,遇到“叛軍”癌細(xì)胞就會(huì)前去消滅。

“巡邏兵”自帶“秘鑰識(shí)別工具”,即程序性死亡受體-1(PD-1)。如遇到持有“通關(guān)秘鑰”即程序性死亡配體-1(PD-L1)的“良民”,則顯示“匹配成功”,即可放行。

一般情況下,腫瘤細(xì)胞作為“叛軍”是不持有“通關(guān)秘鑰”的,如果被“巡邏兵”碰到,會(huì)被毫不留情消滅。

但是總有一些“叛軍”,狡猾至極,自己做了足以以假亂真的山寨“通關(guān)秘鑰”。這時(shí)候再遇到“巡邏兵”,出示“山寨通關(guān)秘鑰”,瞞天過海,逃出生天,實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

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而免疫治療就是針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制的一種特殊療法。例如:

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PD-L1抑制劑

(阿替利珠單抗、度伐利尤單抗等)

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PD-L1抑制劑(阿替利珠單抗、度伐利尤單抗等)原理:如果把“叛軍”的“通關(guān)秘鑰”銷毀,那么“巡邏兵”也就重新具備識(shí)別“叛軍”的能力,從而消滅癌細(xì)胞。這就是PD-L1抑制劑免疫治療的原理。

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PD-1抑制劑

(卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗)

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PD-1抑制劑(卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗)原理:如果把“巡邏兵”的“秘鑰識(shí)別工具”收回,那么再遇到“叛軍”的時(shí)候,即使“叛軍”手持“通關(guān)秘鑰”,仍然會(huì)被無情刺殺,這就是PD-1抑制劑免疫治療的原理。

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CAR-T免疫細(xì)胞治療

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CAR-T免疫細(xì)胞治療屬于過繼細(xì)胞療法CAR-T也就是ChimericAntigen Receptor T-Cell Therapy(嵌合抗原受體T細(xì)胞療法)。CAR-T就是把患者自身免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞提取出來,經(jīng)過體外培養(yǎng)和改造,再裝備上特殊信號(hào)分子,使其具有識(shí)別和攻擊特定癌細(xì)胞的功能。隨后注射回病人體內(nèi),消滅癌細(xì)胞。也就是把“巡邏兵”調(diào)到村外,不斷的訓(xùn)練和復(fù)制,給“巡邏兵”配備特殊眼鏡和特制武器,使“巡邏兵”具備分辨和擊殺“叛軍”的能力,再把“巡邏兵”部隊(duì)派遣回村,大殺四方。

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TIL細(xì)胞治療

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TIL細(xì)胞治療:TIL細(xì)胞,也叫腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞,是處于腫瘤組織中的免疫淋巴細(xì)胞,具備腫瘤特異性抗原識(shí)別的能力(腫瘤識(shí)別率超60%),能深入腫瘤組織內(nèi)部并殺傷腫瘤細(xì)胞。換言之,它是擊殺腫瘤細(xì)胞的“前鋒”,一直“浸潤”在最前線,與癌細(xì)胞多次交鋒,所以見多識(shí)廣、作戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)最為豐富!但前鋒TIL再厲害,與繁殖能力超強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞相比,也是寡不敵眾。加上戰(zhàn)斗時(shí)久疲憊不堪,以及來自腫瘤微環(huán)境的抑制力,能戰(zhàn)斗的TIL細(xì)胞日漸減少。

所以,科學(xué)家們便想到“批量制造”TIL細(xì)胞來擊殺腫瘤細(xì)胞。具體來說,就是采集患者腫瘤中的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞,在體外進(jìn)行擴(kuò)增后再回輸給患者,讓這些有活力、能力強(qiáng)的超級(jí)免疫細(xì)胞來對(duì)抗、殺傷腫瘤細(xì)胞。這個(gè)過程就是腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法。

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溶瘤病毒(OV)免疫療法

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溶瘤病毒(OV)免疫療法好比“以毒攻毒”,使用天然或經(jīng)過基因修飾的病毒特異性感染和裂解腫瘤細(xì)胞,而不損傷正常細(xì)胞。除了直接溶瘤作用外,溶瘤病毒還可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡,促進(jìn)抗腫瘤免疫等優(yōu)勢(shì),而且其毒性反應(yīng)很少與其他腫瘤治療藥物重疊,故而具有可耐受的安全性。

還有比如其他腫瘤免疫療法,如腫瘤疫苗等等都?xì)w屬于免疫治療的范疇。

總的來說,腫瘤免疫治療針對(duì)的是患者自身的免疫細(xì)胞,通過增強(qiáng)患者自身的抗腫瘤免疫能力來治療腫瘤。療效相對(duì)來說更加持久,個(gè)性化程度高,在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)防方面,優(yōu)勢(shì)明顯。

除了療效好以外,免疫治療的不良反應(yīng)總體發(fā)生率及嚴(yán)重程度,總體要低于化療。免疫不良反應(yīng)發(fā)生的器官最常見的有:皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肝臟和肺。具體反應(yīng)則是:皮膚出現(xiàn)皮疹、瘙癢癥、反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥;胃腸系統(tǒng)出現(xiàn)胃炎、結(jié)腸炎、回腸炎;而內(nèi)分泌系統(tǒng)出現(xiàn)不良反應(yīng)多為甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病等。

另外,免疫不良反應(yīng)發(fā)生的器官較為罕見的則是:神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。對(duì)于免疫治療的副作用在于早期發(fā)現(xiàn),早期處理,總體可防、可控。

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那些患者更適用免疫治療?

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截止目前,國內(nèi)上市的Pd-1/PD-L 1藥物多達(dá)16種,涉及70余種適用癥。幾乎覆蓋到所有常見腫瘤,包括惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、消化道腫瘤、肝癌、三陰性乳腺癌、頭頸部腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚癌、淋巴瘤等。并且使用范圍包括后線、二線、一線,甚至是術(shù)后輔助甚至是新輔助。但是并不是所有的腫瘤患者都適合腫瘤的免疫治療。

適合免疫治療的患者前提是經(jīng)過醫(yī)生的嚴(yán)格評(píng)估:包括患者的一般身體狀態(tài),各臟器功能評(píng)估如:肺功能、心臟功能、肝腎功能,有沒有合并一些嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病等等。

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免疫治療有沒有哪些注意事項(xiàng)?

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免疫治療不同于化療和免疫治療。比如在治療的過程中可能會(huì)出現(xiàn)“假進(jìn)展”、“超進(jìn)展”等情況。患者免疫治療后,最初觀察到腫瘤變大或新病灶出現(xiàn),達(dá)到RECIST評(píng)估的進(jìn)展(PD),但堅(jiān)持治療后發(fā)現(xiàn)腫瘤變小甚至消失,這種現(xiàn)象稱為假性進(jìn)展。

為什么會(huì)出現(xiàn)假性進(jìn)展?假性進(jìn)展發(fā)生的機(jī)制不清楚,可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活了免疫細(xì)胞,使得免疫細(xì)胞大量富集在原發(fā)病灶和微小轉(zhuǎn)移灶表面或內(nèi)部,伴或不伴有炎癥細(xì)胞浸潤和水腫。這種假性進(jìn)展與治療無效腫瘤本身發(fā)生進(jìn)展在影像學(xué)上很難區(qū)別。一旦出現(xiàn)假性進(jìn)展,因?yàn)楹湍[瘤復(fù)發(fā)不易鑒別,會(huì)使治療進(jìn)程受到很大干擾,如果決策錯(cuò)誤,甚至?xí)s短患者的生存期。

一般來說假進(jìn)展的患者一般狀況不會(huì)出現(xiàn)惡化。只要患者未出現(xiàn)快速進(jìn)展、有臨床獲益、耐受性好、簽訂知情同意書后可繼續(xù)使用 ICI 治療,部分患者仍可臨床獲益,甚至達(dá)到病情緩解。

另外一個(gè)就是超進(jìn)展:患者接受靶向PD-1/PD-L1免疫治療后短短2個(gè)月內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)速率增加至少2倍,這種現(xiàn)象稱為疾病超進(jìn)展。超進(jìn)展的免疫學(xué)機(jī)制十分復(fù)雜,主要原因可能是治療藥物破壞腫瘤免疫編輯階段和逃逸階段的穩(wěn)定性,促進(jìn)免疫逃逸而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)加速。對(duì)于年齡較大、特定基因畸變(MDM2/4擴(kuò)增、EGFR突變等)和腫瘤免疫微環(huán)境改變(TAMs等)的患者,需謹(jǐn)慎選擇免疫治療。一旦高度懷疑HPD,應(yīng)立即暫停治療并盡早重新評(píng)估,改用化療等其他有效治療方法。

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如何才能接受免疫治療?

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目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療,已經(jīng)在國內(nèi)遍地開花,在各大醫(yī)院幾乎都可以使用。但是,CAR-T、溶瘤病毒、TIL細(xì)胞療法等這些新進(jìn)的治療腫瘤手段目前并沒有上市,如果想提前幾年使用到這些新進(jìn)的方法,就可以通過申請(qǐng)參加臨床試驗(yàn)來實(shí)現(xiàn)。

很多患者或者家屬有一個(gè)誤區(qū),認(rèn)為參加藥物臨床試驗(yàn)就是當(dāng)了“小白鼠”這是大錯(cuò)特錯(cuò)的!參加臨床研究不是當(dāng)小白鼠,而是對(duì)科學(xué)做出貢獻(xiàn),會(huì)得到“熊貓”般的保護(hù)與照料。

除了提前能接受到新進(jìn)的治療藥物和手段外,參加臨床研究還有其他有好處。因?yàn)閰⒓优R床試驗(yàn),所有的藥物均是免費(fèi),能減輕患者的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān);就診便利,獲得更過關(guān)注,臨床試驗(yàn)的治療方案擁有一套完整且規(guī)范的操作流程,為保證試驗(yàn)嚴(yán)格按照研究方案執(zhí)行,方案規(guī)定了具體的訪視時(shí)間,一般會(huì)安排專人幫助受試者提前預(yù)約掛號(hào)、引導(dǎo)受試者完成相關(guān)檢驗(yàn)檢查等。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展,各種癌癥前沿新藥、新療法每天都在傳來好消息,一大批在研藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn),讓抗癌癥的新藥、新療法走近尋常百姓。幫助癌癥患者早早使用對(duì)抗病魔的“致勝武器”。目前復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展了國際、國內(nèi)眾多的臨床試驗(yàn),廣大國內(nèi)癌癥患者完全可以入組符合標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)臨床試驗(yàn),使用到這種前沿療法。

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