目前，乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是X射線放射治療，可以將復(fù)發(fā)風(fēng)險降低三分之一至二分之一，提高生存率，而且長期副作用很少。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，放射治療可以將乳腺癌20年死亡率降低6%。START試驗表明，放射劑量改為40 Gy，15分次，3周內(nèi)完成時，與以前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案(50 Gy，25分次，5周內(nèi)完成)一樣有效，副作用風(fēng)險較低。一般患者心臟的放射劑量非常低，但需要對胸骨旁乳腺結(jié)節(jié)進(jìn)行放療的患者心臟的放射劑量會更高。

丹麥一項前瞻性隊列研究分析了3,089例接受乳腺、胸壁和腋窩結(jié)節(jié)X射線放療的患者，15年的中位隨訪觀察到將內(nèi)乳淋巴結(jié)納入放療靶區(qū)有4.7%的總生存優(yōu)勢(95%置信區(qū)間為0.77~0.96；P=0.007)。尤其是淋巴結(jié)受累程度較高、原發(fā)癌位于乳腺組織內(nèi)側(cè)的患者。在英國接受放射治療的大多數(shù)患者中，即使是那些需要對乳腺內(nèi)部淋巴結(jié)進(jìn)行放療的患者，心臟也有可能在放療過程中出現(xiàn)1%或更低的副作用風(fēng)險，以及0.1%的其他副作用風(fēng)險，如放射引起的癌癥。呼吸屏氣法可以使心臟在治療期間遠(yuǎn)離放療照射；容積調(diào)制電子弧型治療可以將心臟的照射劑量降到最低。

然而，在一些年輕患者中，有心臟危險因素的患者需要進(jìn)行內(nèi)乳淋巴結(jié)放療，還有一些由于解剖學(xué)上的改變，如切除胸骨后心臟特別靠近胸壁，會使長期放射誘發(fā)心臟病風(fēng)險達(dá)到不可接受的水平(主要冠狀動脈長期放射相關(guān)風(fēng)險為2%或更高)。乳腺癌患者的X射線放療的替代方法是質(zhì)子治療，可以減少對心臟、肺和其他乳房部位的放射劑量(圖1)。根據(jù)符合內(nèi)乳淋巴結(jié)放療資格標(biāo)準(zhǔn)的患者和可能產(chǎn)生較高的平均心臟劑量的患者比例估計，如果提供質(zhì)子治療而不是X射線放療，英國每年約有500例患者會因降低心臟病風(fēng)險而獲益。

圖1.容積調(diào)制光子弧型治療計劃(a)或質(zhì)子治療(b)的劑量分布

目前，缺少高水平確定性的證據(jù)證明，質(zhì)子治療對需要放療的乳腺癌患者的心臟晚期效應(yīng)和/或乳房美容效果獲益。研究數(shù)據(jù)主要來自硅內(nèi)劑量學(xué)研究，即利用放射治療計劃對患者的CT掃描模擬不同放射治療技術(shù)的放射劑量分布。研究結(jié)果顯示，與X射線放療相比，質(zhì)子治療可以減少接受內(nèi)乳淋巴結(jié)放療患者的心臟、肺和對側(cè)乳房的平均放射劑量。質(zhì)子治療時心臟放射劑量減少，然而臨床獲益仍不確定。研究顯示，在許多漏斗胸患者中，心臟劑量減少了50%以上，這可能會使患者與放射相關(guān)的心臟風(fēng)險減半。對已發(fā)表的報告乳腺癌質(zhì)子治療后臨床結(jié)果的研究進(jìn)行了系統(tǒng)搜索，沒有比較乳腺癌患者質(zhì)子治療與X線放療的心臟或乳房美容效果的隨機對照試驗。來自美國的小型非隨機前瞻性隊列研究表明，超過5周的乳房/胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)質(zhì)子治療是安全的，可以減少心臟劑量(大多數(shù)患者<1 Gy)，并與5周X射線放射治療有類似的中短期副作用，局部和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低。質(zhì)子治療的早期皮膚毒性發(fā)生率(CTCAE 3+級皮炎5.7%，95%置信區(qū)間4.2%~7.6%)與報道的患病率相似。可以確定的是，質(zhì)子治療和X線放療的非心臟正常組織的副作用是相同的，但這也缺少隨機對照試驗驗證。

局限性包括對患者的隨訪缺少超過5年的長期隨訪。大多數(shù)關(guān)于質(zhì)子治療的正常組織效應(yīng)的數(shù)據(jù)與5周的放療有關(guān)?？紤]到乳腺癌患者的療程放療是標(biāo)準(zhǔn)治療，最近設(shè)計的隨機對照試驗比較了3周的質(zhì)子治療和3周的標(biāo)準(zhǔn)放療，但數(shù)據(jù)尚未發(fā)表。最近的一項國際專家共識聲明描述了在局部晚期乳腺癌中使用質(zhì)子治療的高水平證據(jù)，隨機對照試驗正在招募患者。

正在進(jìn)行的研究是否可以提供相關(guān)證據(jù)？由質(zhì)子治療能夠向乳房和淋巴結(jié)遞送全劑量，同時減少平均心臟劑量，因此可以得出結(jié)論，使用質(zhì)子治療將維持長期的癌癥預(yù)后。關(guān)鍵的研究問題是，接受放療的乳腺癌患者的放射誘發(fā)心臟病中，質(zhì)子治療可以降低長期嚴(yán)重的心臟損傷風(fēng)險，并不增加其他短期副作用，如皮膚改變。

全球目前有三個正在進(jìn)行的招募患者的隨機對照試驗：美國RADCOMP、丹麥(DBCG)乳腺癌質(zhì)子治療和英國PARABLE(表1)。兩項試驗(RADCOMP和DBCG)以10年的心臟并發(fā)癥發(fā)生率作為主要終點。平均心臟劑量作為長期放射誘發(fā)心臟損傷風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)被作為共同主要終點，允許更短的隨訪期和更小的樣本量。因為所有的試驗均在招募從X射線放射治療中會有較高心臟病風(fēng)險的患者，這些隨機對照試驗應(yīng)該提供質(zhì)子治療獲益，降低晚期心臟副作用風(fēng)險的高水平確定性證據(jù)。與X線放射治療相比，質(zhì)子治療對其他正常組織的影響也具有高水平確定性，只有一項試驗(PARABLE)將乳房美容效果作為一個正式的共同主要終點。

表1.目前正在進(jìn)行的乳腺癌患者質(zhì)子治療的臨床研究

鑒于這種不確定性，我們應(yīng)該怎么做？在大多數(shù)患者中，通過呼吸屏氣技術(shù)可以保持較低的心臟放射劑量，即使是左乳受照射的患者，也可以將平均心臟劑量保持在2 Gy以下。對于需要對內(nèi)乳淋巴結(jié)進(jìn)行放療的患者和/或漏斗胸的患者，屏氣法可與劑量適形技術(shù)相結(jié)合，以保持正常組織的低劑量。對于放射誘發(fā)心臟病風(fēng)險較高的患者(心臟平均劑量較高、漏斗胸、年齡小和/或有心臟其他危險因素)，在可能的情況下，應(yīng)參加質(zhì)子治療與X射線放療的隨機對照試驗。如果沒有臨床試驗，鑒于沒有數(shù)據(jù)顯示質(zhì)子治療比X射線放療有明顯的益處，應(yīng)采用屏氣和劑量適形技術(shù)并提供最佳的X射線放療。臨床醫(yī)生和患者應(yīng)權(quán)衡治療的益處和副作用，達(dá)成共同的決定。對于大多數(shù)患者來說，放療帶來的生存優(yōu)勢將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過長期心功能障礙的風(fēng)險。(質(zhì)子中國 編譯報道)

參考文獻(xiàn)：Kirby AM, Holt F, Taylor CW, et al. Should patients requiring radiotherapy for breast cancer be treated with proton beam therapy? BMJ. 2023 Jun 9;381:e072896.

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