王道英 王治民 龐燕 陳曉紅 王亞群 李海洋

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球范圍內(nèi)男性患者中最常見(jiàn)的癌癥，在男性惡性腫瘤死因中居第2 位［1］。隨著飲食及生活方式的改變、前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）篩查的積極開展、人口老齡化加劇，我國(guó)PCa 的發(fā)病率及病死率仍呈逐年增加趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅著我國(guó)中老年男性的健康［2-4］。前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）是一種高表達(dá)于PCa 組織的Ⅱ型跨膜蛋白，其表達(dá)量隨腫瘤分化程度的增高和轉(zhuǎn)移而增加，具有較高靈敏度、特異度及轉(zhuǎn)移灶檢出率。利用放射性核素標(biāo)記PSMA，通過(guò)核醫(yī)學(xué)成像設(shè)備可實(shí)時(shí)顯示PSMA 在體內(nèi)分布情況，實(shí)現(xiàn)對(duì)PCa 及其轉(zhuǎn)移灶的靶向特異性診斷，可對(duì)PCa 進(jìn)行精準(zhǔn)分期［5-8］。目前，國(guó)內(nèi)開展18F-PSMA-1007 PET/CT 檢查的報(bào)道較少，本研究回顧性分析我院20 例行18F-PSMA-1007 與18FFDG PET/CT 初診PCa 患者的影像特征，評(píng)價(jià)其診斷效能，比較兩種檢查方法對(duì)初診PCa 患者的原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的診斷價(jià)值。

資料與方法

1.患者臨床資料

納入2019 年10 月～2021 年3 月經(jīng)甘肅省人民醫(yī)院泌尿外科收治的初診且未經(jīng)任何治療的20 例PCa 者，入院后序貫完成18F-PSMA-1007 與18F-FDG PET/CT 顯像，兩項(xiàng)檢查間隔時(shí)間不超過(guò)2 周。所有患者均有病理診斷結(jié)果，既往已診斷有其他惡性腫瘤、接受過(guò)內(nèi)分泌治療等患者已排除。收集患者一般臨床基線資料：發(fā)病年齡、血清總前列腺特異性抗原（total prostate specific antigen，tPSA）、Gleason 評(píng)分、最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）等。本研究通過(guò)甘肅省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（2022-35），所有患者檢查前均簽署知情同意書。

2.18F-PSMA-1007 與18F-FDG 藥物制備及PET/CT 顯像方法

PET/CT 顯像均采用GE Discovery STE PET/CT 掃描儀，18F-PSMA-1007 及18F-FDG 均由我科MINItrace 回旋加速器及多功能合成模塊制備（其中18F-PSMA-1007 制備方法同文獻(xiàn)［9］）。放化純大于98%，制備好的18F-PSMA-1007（無(wú)需空腹）、18F-FDG（需禁食6 h 以上，空腹血糖小于10 mmol/L）經(jīng)肘靜脈注射入患者體內(nèi)，劑量分別為3.7 MBq/kg、2～4 MBq/kg，藥物注射完成后囑患者安靜休息多飲水、多排尿，分別于120 min（此掃描時(shí)間參照文獻(xiàn)［10,11］，主要目的是獲得更好的顯像效果，使前列腺內(nèi)外的腫瘤病灶靶與非靶比值較高，尤其是隨著時(shí)間延長(zhǎng)，本底進(jìn)一步減低，利于檢出PSMA 低攝取病灶）、60 min 后行PET/CT 掃描，掃描范圍自顱底至股骨中部，必要時(shí)加做局部及利尿延遲顯像。依次完成CT 掃描和PET 采集；CT 掃描盡可能遵循低劑量原則，按照自動(dòng)毫安秒120 kV 電壓掃描，矩陣512×512，厚度5 mm；PET 顯像以3D模式采集6～7 個(gè)床位，每個(gè)床位1.5～2 min，通過(guò)CT 對(duì)PET 圖像進(jìn)行衰減校正獲冠狀、矢狀、軸位及MIP 圖像，采用迭代法重組圖像，在PET/CT 圖像處理工作站完成PET、CT 的融合圖像。

3.診斷標(biāo)準(zhǔn)

18F-PSMA-1007、18F-FDG PET/CT 顯像前列腺癌影像學(xué)陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)：前列腺內(nèi)見(jiàn)結(jié)節(jié)狀或團(tuán)塊狀放射性異常濃聚灶，CT 圖像上存在形態(tài)學(xué)改變，則確定為陽(yáng)性病灶；若無(wú)形態(tài)學(xué)改變，則判斷為高度可疑病灶。

骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨病灶尤其是中軸骨出現(xiàn)放射性攝取異常增高灶，可為孤立性、多發(fā)性或廣泛性分布，同機(jī)CT 掃描伴成骨性/溶骨性骨質(zhì)改變，則確定為陽(yáng)性病灶；不伴骨質(zhì)密度改變，則判斷為高度可疑病灶，需結(jié)合其他檢查，如骨掃描、MR 等，或者與后期隨訪復(fù)查結(jié)果對(duì)比后判定性質(zhì)。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：前列腺及其周圍出現(xiàn)異常結(jié)節(jié)狀放射性攝取異常增高灶，CT 圖像相應(yīng)部位見(jiàn)淋巴結(jié)顯示，即確定為陽(yáng)性病灶；其余如盆腔、腹股溝、腹膜后及胸部等發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)增大或腫大（短徑超過(guò)10 mm），伴放射性攝取異常增高灶，則判斷為高度可疑病灶，若無(wú)放射性攝取則考慮為可疑淋巴結(jié)，則需結(jié)合治療后的影像學(xué)復(fù)查對(duì)比判定病灶性質(zhì)。

以前列腺病灶穿刺活檢或手術(shù)切除大體標(biāo)本及區(qū)域淋巴結(jié)清掃的病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于PET/CT 檢查時(shí)無(wú)病理學(xué)確診依據(jù)的骨及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶，則需結(jié)合其他影像學(xué)手段（包括超聲、CT、MR、全身骨掃描等）及后期臨床隨訪綜合評(píng)判。

4.圖像分析

18F-PSMA-1007、18F-FDG PET/CT 結(jié)果由我院兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的PET 醫(yī)師分別對(duì)PET/CT 圖像進(jìn)行雙盲診斷后比對(duì)，并對(duì)診斷結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。分析PET/CT 圖像中，需排除18F-PSMA-1007及18F-FDG PET/CT 顯像生理性放射性攝取增高部位（前者如唾液腺、肝臟、膽囊、腎臟等部位，后者如腎臟、膀胱等部位），以及同機(jī)CT 掃描或其他影像學(xué)檢查明確提示為良性病變者。采用興趣區(qū)（region of interest，ROI）方法半定量計(jì)算分析腫瘤放射性攝取，用SUVmax表示。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用配對(duì)卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Pearman檢驗(yàn)分析陽(yáng)性病灶的SUVmax與血清tPSA水平、Gleason 評(píng)分的相關(guān)性。采用Weighted Kappa檢驗(yàn)進(jìn)行一致性分析，并計(jì)算Kappa 系數(shù)（大于0.8 為一致性好，0.61～0.80 為一致性較好，0.41～0.6 為一致性中等）。

結(jié)果

1.患者的一般臨床特征

本研究20 例患者經(jīng)前列腺穿刺活檢（12 例）和手術(shù)切除后（8 例）病理組織學(xué)證實(shí)均為前列腺腺泡癌。研究人群的平均年齡為64.45 歲（范圍48～77 歲）；20 例前列腺癌患者的血清tPSA 值變化差異較大，平均值為36.50 ng/ml（范圍4.1～158 ng/ml）。Gleason評(píng)分為6 分者2 例（10%），7 分者7 例（35%），8 分者6 例（30%），9 分者5 例（25%）。具體的臨床特征如表1 所示，典型病例的影像資料如圖1、2 所示。

圖1 男，66 歲，體檢發(fā)現(xiàn)tPSA 升高（19.87 ng/ml）。a)、b)18F-PSMA-1007、18F-FDG PET/CT MIP 圖示前列腺局灶性放射性濃聚；c)、d)軸位，相應(yīng)PET/CT 融合圖示前列腺左側(cè)結(jié)節(jié)狀放射性濃聚（SUVmax=19.5、3.7）；e)病理，前列腺腺泡癌，Gleason 評(píng)分7 分（3+4），HE×20圖2 男，72 歲，前列腺癌并多發(fā)骨、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。a)病理，前列腺腺泡癌，Gleason 評(píng)分9 分（5+4），（HE×20）；b)、c)18F-PSMA-1007、18F-FDG PET/CT MIP 圖；d)軸位，18F-PSMA-1007 PET/CT 融合圖示前列腺、兩側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)、胸椎見(jiàn)結(jié)節(jié)狀放射性濃聚（SUVmax=40.5、19.1、11.5）；e)軸位，18F-FDG PET/CT 融合圖示前列腺、胸椎未見(jiàn)明顯放射性濃聚，左側(cè)髂血管旁淋巴結(jié)輕度放射性攝?。⊿UVmax=2.8）（參見(jiàn)封面彩圖）

表1 患者的具體臨床特征

2.兩種方法診斷效能比較

經(jīng)病理、PET/CT、其他檢查（包括超聲、CT、MR、全身骨掃描等）手段及后期臨床隨訪綜合評(píng)估，最終確定陽(yáng)性病灶51 處，其中前列腺癌原發(fā)病灶20 處，骨轉(zhuǎn)移灶18 處及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶13處，陰性（即良性的）病灶10 處。在18F-PSMA PET/CT 中，20 例患者共發(fā)現(xiàn)真陽(yáng)性病灶46 處（前列腺病灶19 處，骨轉(zhuǎn)移16 處，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11處），陰性病灶9 處；經(jīng)過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)1 處病灶（淋巴結(jié)）為假陽(yáng)性；5 處病灶（前列腺1 處，骨2 處，淋巴結(jié)2處）為假陰性。18F-FDG PET/CT 發(fā)現(xiàn)真陽(yáng)性病灶31 處（前列腺病灶13 處，骨轉(zhuǎn)移12 處，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6 處），陰性病灶7 處；經(jīng)過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)3 處病灶（骨）為假陽(yáng)性；20 處病灶（前列腺7 處，骨6 處，淋巴結(jié)7 處）為假陰性。18F-PSMA-1007 PET/CT顯像對(duì)于前列腺癌原發(fā)病灶、骨及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的診斷效能均高于18F-FDG PET/CT 顯像，在敏感度方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。18FPSMA-1007 PET/CT 對(duì)于前列腺癌原發(fā)灶及骨、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的檢出率均高于18F-FDG PET/CT，但兩種檢測(cè)方法對(duì)于骨轉(zhuǎn)移病灶的檢出差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表2 兩種檢查方法對(duì)前列腺癌病灶及骨、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶檢出的診斷效能比較

將18F-PSMA-1007PET/CT 及18F-FDG PET/CT 前列腺癌原發(fā)病灶SUVmax值進(jìn)行受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線分析，曲線下面積分別為0.870、0.585，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005），其SUVmax最佳截?cái)嘀捣謩e為15.5（敏感度和特異度分別為80.2%、81.6%）、1.9（圖3）。

3.患者血清tPSA 水平、Gleason 評(píng)分與原發(fā)灶SUVmax（PSMA）的相關(guān)性分析

血清tPSA 值、Gleason 評(píng)分與18F-PSMA-1007 PET/CT 前列腺癌病灶的SUVmax值均呈正相關(guān)（r=0.515*，P=0.020；r=0.765**，P=0.000）（圖4、5）。

4.一致性分析

兩名醫(yī)師單獨(dú)對(duì)18F-PSMA-1007 PET/CT 及18F-FDG PET/CT 顯像診斷前列腺癌原發(fā)病灶、骨及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶的Kappa 系數(shù)分別為0.85、0.62（P＜0.05）。

討論

1.PET/CT 技術(shù)在前列腺癌中的應(yīng)用

影像學(xué)檢查是前列腺癌（PCa）的重要診斷手段之一，超聲、CT、MR［12］、全身骨掃描等傳統(tǒng)影像學(xué)檢查對(duì)早期診斷PCa、監(jiān)測(cè)生化復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)估的價(jià)值均有限，PET/CT 利用融合成像技術(shù)使高分辨3D 解剖與功能性信息相互融合補(bǔ)充，近年來(lái)已成為PCa 患者診斷的有效方法。18FFDG PET/CT 從分子水平出發(fā)，是目前應(yīng)用于臨床最為廣泛的影像學(xué)檢查方法，對(duì)于腫瘤診斷、分期、療效評(píng)價(jià)、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估有重要意義［13］，但因其在PCa 中多表現(xiàn)為較低代謝或無(wú)代謝，而且在前列腺炎癥或增生性病變中代謝也增高，以及經(jīng)泌尿系排泄導(dǎo)致膀胱周圍病變受干擾較多等應(yīng)用受限。膽堿PET/CT 是目前針對(duì)PCa 檢測(cè)應(yīng)用最廣泛的顯像手段，前期研究顯示，應(yīng)用放射性標(biāo)志物11C 和18F 的膽堿PET/CT 在PCa 中的診斷效能相近，兩者均顯著優(yōu)于18F-FDG［14］，但是對(duì)于直徑小于5 mm 的微轉(zhuǎn)移灶，11C 膽堿靈敏度僅為4%［15］。后期多項(xiàng)研究表明11C 膽堿示蹤劑并非PCa 特異性顯像劑，在良惡性病變的鑒別診斷上存在明顯重疊，而且對(duì)腫瘤病灶和前列腺外蔓延病變的診斷符合率及敏感度不高，均低于MRI 檢查［16］。

PSA 是目前臨床應(yīng)用唯一的PCa 生物標(biāo)志物，但在早期診斷和區(qū)分良性前列腺增生與PCa方面表現(xiàn)不佳。近年來(lái)，對(duì)PSMA 的研究越來(lái)越多，結(jié)果多顯示在PCa 診斷和分期方面有一定優(yōu)勢(shì)［17］。18F/68Ga-PSMA-1007 PET/CT 是近年進(jìn)入臨床應(yīng)用的影像學(xué)新技術(shù)，極大提高了PCa 的診斷效能，對(duì)PCa 原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶診斷、臨床決策制定、預(yù)后評(píng)估等方面具有重要的實(shí)用意義，在實(shí)現(xiàn)診療一體化方面前景廣闊［18］。該顯像劑制備方法成熟，合成效率高，成像質(zhì)量好，半衰期長(zhǎng)，膀胱不顯影，圖像信噪比高，探測(cè)PCa 及其轉(zhuǎn)移灶敏感性高、特異性強(qiáng)，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值［19］。歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（European Association of Urology，EAU）指南［20］已推薦將PSMA-PET/CT 應(yīng)用于PCa術(shù)后生化復(fù)發(fā)患者（強(qiáng)推薦），此外也推薦對(duì)于PSA持續(xù)性大于0.2 ng/ml 的PCa 患者，需提供PSMAPET/CT 掃描以排除轉(zhuǎn)移性疾?。ㄈ跬扑]）。PSMA-1007 除了在PCa 中高攝取外，在淚腺、唾液腺、肝臟、脾、膽囊、腎臟、腸道中也可觀察到顯著的生理性攝取，主要經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄，膀胱低攝取是其主要顯像優(yōu)勢(shì)。目前已報(bào)道有關(guān)18F-FDG 與18FPSMA PET/CT 顯像在PCa 診斷價(jià)值中的研究較少，由于兩種顯像劑顯像原理不同，圖像各具特點(diǎn)，對(duì)于PCa 原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶的檢出能力與準(zhǔn)確性是否存在差別是臨床關(guān)注的方向。

2.本研究結(jié)果分析

本研究回顧性點(diǎn)對(duì)點(diǎn)分析兩種顯像方法在20例PCa 患者的診斷價(jià)值，研究結(jié)果顯示，18F-PSMA-1007 PET/CT 診斷PCa 原發(fā)灶、骨轉(zhuǎn)移灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值和診斷符合率均高于18F-FDG PET/CT，在靈敏度方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；尤其是18F-PSMA-1007比18F-FDG 能夠發(fā)現(xiàn)更多PCa 原發(fā)病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，這與王淼等［21］、李曾等［22］研究結(jié)果類似。兩種方法ROC 曲線下面積分別為0.870、0.585，在0.5～1.0 之間，說(shuō)明病例數(shù)據(jù)符合真實(shí)情況，兩種診斷方法均有效，而且18F-PSMA-1007 PET/CT具有更高的敏感度。

另外，本研究結(jié)果顯示，血清tPSA 值、Gleason評(píng)分與PCa 病灶的SUVmax值均呈正相關(guān)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與既往研究［23］結(jié)果不一致，可能由于本研究樣本量較少，研究方法及納入患者存在差異，導(dǎo)致結(jié)果不一致性較大。此類研究國(guó)內(nèi)外報(bào)道數(shù)量極其有限，但與采用68Ga-PSMA PET/CT 研究［24,25］結(jié)果相似，提示18F-PSMA-1007 PET/CT 用于評(píng)估PCa 危險(xiǎn)度具有一定潛力。本研究也發(fā)現(xiàn)，PCa對(duì)18F-PSMA-1007 PET/CT 的攝取值SUVmax越高，Gleason 評(píng)分越高，由于是全身顯像，一次成像即可顯示原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶的部位、數(shù)量及放射性攝取程度，更有利于臨床分期并指導(dǎo)治療。另外，本研究中兩位診斷醫(yī)師對(duì)兩種PET/CT 圖像分析結(jié)果的一致性檢驗(yàn)證實(shí)18F-PSMA-1007 較18FFDG 顯像的診斷一致性更好，提示18F-PSMA-1007 PET/CT 在PCa 及轉(zhuǎn)移灶中的診斷優(yōu)于18F-FDG。但本研究中18F-PSMA-1007 PET/CT 依然存在假陽(yáng)性情況，例如淋巴結(jié)反應(yīng)性增生、骨骼炎癥與退行性變等，部分PCa 或轉(zhuǎn)移病灶存在18F-PSMA-1007 低攝取或不攝取的情況，導(dǎo)致結(jié)果判斷為假陰性，需結(jié)合MR 或其他檢查及臨床隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證。另外本研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)于骨病灶18F-FDG 較18F-PSMA-1007 PET/CT 假陽(yáng)性率高。

前期研究［26-28］結(jié)果顯示68Ga-PSMA PET/CT在PCa 中的應(yīng)用較18F-FDG PET/CT 更有優(yōu)勢(shì)，本研究結(jié)果顯示18F-PSMA-1007 PET/CT 對(duì)初診PCa原發(fā)灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷均明顯優(yōu)于18F-FDG PET/CT。正如EAU 指南中提示：在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移檢測(cè)方面，PSMA-PET/CT 較常規(guī)成像（骨掃描和腹盆腔CT）的敏感性更高，但是尚不清楚盡早檢測(cè)轉(zhuǎn)移的臨床獲益。

本研究針對(duì)同一患者進(jìn)行兩種不同顯像劑的對(duì)照研究，更能突顯18F-PSMA-1007 PET/CT 的診斷優(yōu)勢(shì)，很大程度上降低了漏診率，彌補(bǔ)了18FFDG PET/CT 診斷的假陰性缺點(diǎn)。且由于兩種顯像劑理化性質(zhì)及其在體內(nèi)的代謝途徑有較大差異，所運(yùn)用的18F 較傳統(tǒng)68Ga 標(biāo)記的PSMA 顯像劑而言，具有半衰期長(zhǎng)，更利于放射性藥物的儲(chǔ)存、運(yùn)輸及延遲顯像，空間分辨率高，腫瘤細(xì)胞攝取高而正常組織本底低等優(yōu)點(diǎn)。因此，結(jié)合既往研究及本研究結(jié)果，對(duì)PCa 患者采用PSMA-PET/CT 顯像可獲得更好的診斷效能。

3.本研究的局限性

不足在于：（1）樣本量較少，未能對(duì)局部侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移區(qū)域做詳細(xì)分析；（2）回顧性研究，具有一定的選擇偏倚；（3）缺少對(duì)骨、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的病理檢測(cè)依據(jù)。

綜上，18F-PSMA 1007 PET/CT檢查診斷PCa、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷效能顯著，敏感度高，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。