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氘代溶劑，是一種廣泛應(yīng)用于化學(xué)研究領(lǐng)域的基礎(chǔ)試劑，對使用核磁共振波譜法分析有機物分子結(jié)構(gòu)而言至關(guān)重要。核磁共振同時也是一種非破壞性的、信息量豐富的分析技術(shù)，它能夠幫助研究人員了解分子的結(jié)構(gòu)和動態(tài)，特別是在蛋白質(zhì)組學(xué)、染色體組學(xué)和藥物研究領(lǐng)域舉足輕重，幫助科學(xué)家更加深入的了解蛋白質(zhì)中目標(biāo)分子和它們與合成藥物選擇物的空間關(guān)系?？偟膩砜?，氘代化合物屬于國家支持的高科技產(chǎn)業(yè)，該產(chǎn)業(yè)處于剛剛發(fā)展的階段，預(yù)計未來將繼續(xù)呈現(xiàn)高速增長。 地球上的水中，HDO的含量約1/3200，即每3200個水分子中有一個為HDO, HDO與H2O可以通過蒸餾，電解或化學(xué)方式分離，其中化學(xué)分離方式效價比最高，工業(yè)上常用Girdler sulfide過程。Girdler過程利用硫化氫將水中的氘代水在30℃“萃取”出來，之后在130℃與水交換得到氘代水，通過多級交換得到純度較高的氘代水。除了硫化氫外，氨氣，甲胺等也可以用于分離純化氘水；有了氘水后，氘代試劑的制備就容易了。將DMSO與重水在堿性催化劑（氧化鈣）的作用下交換為DMSO-d6，這一過程需要重復(fù)多次以得到高純度的氘代DMSO;丙酮與重水在堿性催化劑（LiOD）的作用下發(fā)生H-D交換制備；氘代氫氧化鈉或氘代氫氧化鉀可以由金屬單質(zhì)與重水反應(yīng)制備；通過電解氘水可以制備氘氣；氘化鋰可以由金屬鋰與氘氣反應(yīng)制備；同理，氘化鈉可以由金屬鈉與氘氣反應(yīng)合成；有了氘化鋰，氘化鋰鋁就有著落了，氘代的四氫鋰鋁(氘化鋰鋁，LiAlD4) 可以由氘化鋰(LiD)與氯化鋁反應(yīng)制備； 甲醇可以認(rèn)為是一氧化碳和二氧化碳的還原（加氫）形態(tài)，工業(yè)上可以用一氧化碳和氫氣制取甲醇，從原理上用一氧化碳和氘氣反應(yīng)生成氘代甲醇也是行得通的。此外，二氧化碳用氫化鋁鋰可以被還原為甲醇，那么用LiAlD4還原二氧化碳同樣也可以得到氘代甲醇。而這樣兩種方法在文獻中確有提到（Nolin, B.; Leitch, L. C. Can. J. Chem. 1953, 31, 153.）。（值得一提的是，這位來自加拿大的Leitch對于各種氘代化合物的合成也是做過很多系統(tǒng)性的研究。）最直接的方法當(dāng)然還是從廉價的苯氘代。關(guān)于氘代苯的合成歷史，有這么一篇文獻綜述：（Ingold, C. K.; Raisin, C. G.; Wilson, C. L. J. Chem. Soc. 1936, 915.）。大致歸納如下：
這種比較不經(jīng)濟，但是第一個試圖合成氘代苯的人（Murray，Squire和Andrews）在1934年用氘代乙炔三聚而成環(huán)。這種方法的問題就是產(chǎn)物不好提純，會有雜質(zhì)。另一種合成方法就是用苯六甲酸和氘代氫氧化鈣加熱脫羧（1935年由Erlenmeyer提出），但是氘代率只有93.2%。交換法比較簡單粗暴，直接從苯出發(fā)，用酸進行催化即可與重水或者氘代的質(zhì)子酸如氘代鹽酸和氘代硫酸交換。例如1935年Klit和Langseth就利用三氯化鋁和氯化氘與苯進行交換反應(yīng)從而得到氘代苯（氘代率達到98%，大約含有11%的五氘代苯）。隨后1937年，Bowman、Benedict和Taylor在JACS上發(fā)表了高溫下使用Ni催化劑進行苯與重水進行交換獲得氘代苯的技術(shù)（氘代率號稱達到99%，通過密度測量實際上只有97.7%，大約含有14%的五氘代苯）。而在1934到1935年這一年里，Ingold等人就使用了氘代硫酸（由高純度三氧化硫和重水反應(yīng)獲得）與苯進行交換來獲得只含有1%五氘代苯的高純度氘代苯，但是這個方法有個問題在于必須嚴(yán)格控制硫酸濃度，不然會得到一定量的苯磺酸副產(chǎn)物。除了以上方法外，之前提到的這位Leitch則在1954年發(fā)表了一篇文章（Can. J. Chem. 1954, 32, 813.）介紹了使用鉑黑催化的使用重水直接和苯交換的方法制備氘代苯，在110攝氏度就可以完成。他們采用了多次重復(fù)氘代的操作，經(jīng)過四次反復(fù)氘代之后，可以獲得只含4%五氘代苯的氘代苯（氘代率99.2%）。小結(jié)：隨著創(chuàng)新藥研發(fā)遇到新瓶頸，且產(chǎn)學(xué)界對氘代效應(yīng)的理解不斷深入，上世紀(jì)60年代即已存在的氘代技術(shù)近年來開始重新被制藥界給與廣泛關(guān)注。根據(jù)QYR（恒州博智）的統(tǒng)計及預(yù)測，2021年全球氘代化合物市場銷售額達到了1.7億美元，預(yù)計2028年將達到3.07億美元，年復(fù)合增長率（CAGR）為7.59%（2022-2028）。地區(qū)層面來看，中國市場在過去幾年變化較快，2021年市場規(guī)模為18.57百萬美元，約占全球的10.92%，預(yù)計2028年將達到73.37百萬美元，屆時全球占比將達到23.89%。消費層面來說，目前歐洲地區(qū)是全球最大的消費市場，2021年占有33.41%的市場份額，之后是北美和中國，分別占有28.34%和19.94%。預(yù)計未來幾年，中國地區(qū)增長最快，2022-2028期間CAGR大約為25.34%。目前，我國氘代產(chǎn)業(yè)鏈的發(fā)展還不完備，如未來能出現(xiàn)可以解決氘水、氘代甲醇等基礎(chǔ)原料制備的自主企業(yè)，將是自主氘代產(chǎn)業(yè)鏈走長、走遠(yuǎn)的關(guān)鍵。
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