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來(lái)源：bioSeedin柏思薈 2022-10-17 10:51 截止目前，國(guó)內(nèi)尚未有適用于SMA患者的基因治療藥物獲批上市。不過(guò)，嘉因生物在2022年關(guān)于“EXG001-307注射液”臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，這是國(guó)內(nèi)首款針對(duì)I型SMA患者自主研發(fā)的基因療法 近日，諾華旗下治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的AAV基因治療藥物 Zolgensma 的一篇臨床前研究論文被 Nature Biotechnology 撤稿。 Zolgensma于2019年5月上市，是FDA批準(zhǔn)的第一款也是目前唯一一款治療SMA的基因療法，售價(jià)高達(dá)210萬(wàn)美元。該藥物最初由AveXis公司開(kāi)發(fā)（該公司后被諾華收購(gòu)），它將表達(dá)正常SMN蛋白的基因裝載在AAV9病毒載體中，并進(jìn)行了改良，提高它產(chǎn)生SMN蛋白的能力。
Nature Biotechnology 發(fā)布的撤稿聲明指出，這篇題為：Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN 的論文中存在“數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確”問(wèn)題。該論文是AAV基因治療藥物 Zolgensma 用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的臨床前研究，論文發(fā)表于2010年2月28日。 其實(shí)在2021年，論文作者就提醒 Nature Biotechnology 該論文中圖1e的不準(zhǔn)確之處。2022年，期刊編輯部收到了作者提供的1e的原始源數(shù)據(jù)文件，該文件證實(shí)了報(bào)告的小鼠壽命以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的多個(gè)不準(zhǔn)確之處。 撤稿聲明特別指出，該研究中只有一只接受治療的小鼠，而不是報(bào)告的六只小鼠。因此，根據(jù)審稿人和編輯對(duì)數(shù)據(jù)的評(píng)估，Nature Biotechonology 認(rèn)為圖1e和相關(guān)文本中的不準(zhǔn)確程度破壞了對(duì)研究的充分信心，做出了撤稿決定。 這并不是諾華第一次和數(shù)據(jù)問(wèn)題扯上關(guān)系。在2019年，F(xiàn)DA就因?yàn)橹Z華存在數(shù)據(jù)操控而發(fā)出過(guò)嚴(yán)厲指控，當(dāng)時(shí)曾表示“正在考慮民事和刑事處罰”。 FDA指出的問(wèn)題數(shù)據(jù)是營(yíng)銷(xiāo)應(yīng)用程序中包含的產(chǎn)品測(cè)試數(shù)據(jù)，制造商使用此產(chǎn)品測(cè)試數(shù)據(jù)來(lái)支持其產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)。雖然并不是關(guān)鍵性數(shù)據(jù)，但影響到在生物制劑許可證申請(qǐng)（BLA）中提交并經(jīng)FDA審查的動(dòng)物產(chǎn)品測(cè)試中某些數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。 引發(fā)FDA更大怒火的是，在 FDA 批準(zhǔn)該產(chǎn)品之前公司已經(jīng)意識(shí)到了數(shù)據(jù)操縱問(wèn)題，但并未通知FDA，而是進(jìn)行了內(nèi)部調(diào)查，確認(rèn)問(wèn)題數(shù)據(jù)是否影響Zolgensma的功效，安全性或質(zhì)量，直到產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)后才向FDA報(bào)告這一事實(shí)。 對(duì)此，F(xiàn)DA表示，“FDA將利用其全部權(quán)力，采取適當(dāng)行動(dòng)，其中可能包括民事或刑事處罰?！?/p> 2020年，F(xiàn)DA完成了對(duì)該公司提交的關(guān)于數(shù)據(jù)操縱問(wèn)題的報(bào)告審查，將其最終定性為“為自愿行動(dòng)”，并表示無(wú)需采取進(jìn)一步的執(zhí)法行動(dòng)，這一事件才算有驚無(wú)險(xiǎn)地落幕。 又是AAV載體 事實(shí)上，撤稿對(duì)Zolgensma藥物本身的影響并不大。被撤稿的論文是2010年的臨床前研究，該研究只針對(duì)臨床前的動(dòng)物有效性模型。兩次的數(shù)據(jù)問(wèn)題也都與藥物本身的安全性、有效性沒(méi)有聯(lián)系，并不能否認(rèn)藥物的治療效果。 在過(guò)去三年里，這款產(chǎn)品的銷(xiāo)售額持續(xù)升高。Zolgensma在2020年、2021年分別為諾華帶來(lái)9.2億美元、13.51億美元的入賬，2022年H1銷(xiāo)售額已經(jīng)達(dá)到了7.42億美元。 真正引發(fā)業(yè)界擔(dān)憂的是不久前報(bào)告的2例死亡病例。8月份，媒體報(bào)道，有2名兒童在接受Zolgensma治療后死亡。死亡發(fā)生在Zolgensma輸注后大約5到6周，在逐漸減少維持肝功能藥物皮質(zhì)類(lèi)固醇后大約1到10天，死因是急性肝功能衰竭。 這是Zolgensma上市后首次發(fā)生患者因急性肝衰竭而死亡的事件，諾華因此強(qiáng)調(diào)了在皮質(zhì)類(lèi)固醇逐漸減少期間以及在Zolgensma輸注后至少三個(gè)月和/或在臨床指示的其它時(shí)間加強(qiáng)監(jiān)測(cè)肝功能的重要性。 在未上市之前， Zolgensma也曾報(bào)告過(guò)死亡病例：2019年，III期試驗(yàn)中報(bào)告有1名患者死于呼吸衰竭；此外在歐洲試驗(yàn)中也出現(xiàn)過(guò)1例 6個(gè)月大的1型SMA患者死亡病例。 與很多出問(wèn)題的基因療法一樣，Zolgensma選用的是AAV9病毒載體，而使用AAV載體導(dǎo)致的問(wèn)題已經(jīng)是老生常談了。近年來(lái)有多個(gè)試驗(yàn)都遭到FDA的臨床暫停，最廣為人知的案例就是藍(lán)鳥(niǎo)生物。今年2022年4月，安斯泰來(lái)也主動(dòng)終止了三個(gè)在研基因療法項(xiàng)目，損失5.6億美元。 全球范圍內(nèi)，僅有三種治療SMA的藥物獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，分別為諾華的基因治療藥物Zolgensma、渤健的反義寡核苷酸藥物Spinraza以及羅氏的小分子藥物Risdiplam。 截止目前，國(guó)內(nèi)尚未有適用于SMA患者的基因治療藥物獲批上市。不過(guò)，嘉因生物在2022年關(guān)于“EXG001-307注射液”臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，這是國(guó)內(nèi)首款針對(duì)I型SMA患者自主研發(fā)的基因療法，有望填空國(guó)內(nèi)此類(lèi)療法的空白。   |
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