|
速讀全文：
免疫檢查點(diǎn)抑制劑的引入改變了晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療策略，提高了患者的生存率。本期腫瘤醫(yī)學(xué)論壇有幸邀請到中山大學(xué)腫瘤防治中心方文峰教授，分享免疫治療研究的挑戰(zhàn)和前景。 特約專家  方文峰 主任醫(yī)師 博士研究生導(dǎo)師 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科 中組部萬人計劃青年拔尖人才、廣東省特支計劃百千萬工程青年拔尖人才、廣東省杰出青年醫(yī)學(xué)人才、廣州市珠江科技新星、CSCO非小細(xì)胞肺癌專委會委員、CSCO鼻咽癌專委會委員、中國抗癌協(xié)會肺癌專委會委員、廣東省抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)青年委員會副主委、廣東省醫(yī)學(xué)會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與分子診斷專委會副主委、廣東省臨床醫(yī)學(xué)會真實世界臨床研究專委會副主委。 曾赴美國加州大學(xué)洛杉磯分校、美國伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校進(jìn)修。 擅長：肺癌、鼻咽癌及其它實體腫瘤的化療、靶向及免疫治療。 正文3575字，預(yù)計閱讀用時12min。 您發(fā)表在Molecular Cancer上的“腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH）作為非小細(xì)胞肺癌抗PD-(L)1治療的預(yù)測生物標(biāo)志物”一文提及，攜帶EGFR突變的肺癌患者具有更高的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性水平，據(jù)此提出腫瘤內(nèi)異質(zhì)性與免疫治療療效之間存在相關(guān)性。 ITH作為預(yù)測生物標(biāo)志物有哪些優(yōu)勢？若欲將其應(yīng)用到臨床，還有哪些難點(diǎn)需要突破？ ITH即瘤內(nèi)異質(zhì)性（intra-tumor heterogeneity）。免疫治療時代已經(jīng)有一個很重要的預(yù)測標(biāo)志物——TMB（腫瘤突變負(fù)荷，tumor mutation burden）。TMB反映了腫瘤來源的突變的多少，或者說腫瘤突變的量。而我們現(xiàn)在關(guān)注的ITH則可以進(jìn)一步區(qū)分腫瘤的突變到底是來自于腫瘤的主干克隆還是亞克隆。 簡單來講，就是去判斷突變是來自于腫瘤整體的所有細(xì)胞，還是來自于腫瘤內(nèi)部的某一部分細(xì)胞。通過判斷突變的來源，評估總體上腫瘤的突變到底更多的是來自于主克隆還是來自于亞克隆，由此定義該腫瘤的內(nèi)異質(zhì)性。如果更多的突變是來自于腫瘤的亞克隆而主克隆的突變相對比較小，那么我們定義這個腫瘤的ITH是比較高的；如果絕大多數(shù)突變是來自于腫瘤的所有細(xì)胞或者說主干克隆，我們稱這種ITH是比較低的。 前期通過外科手術(shù)采集大標(biāo)本，進(jìn)行不同部位的穿刺取材，去做不同部位的突變的量或者是腫瘤突變的來源分析，我們發(fā)現(xiàn)EGFR突變的腫瘤更多的突變是來自于亞克隆，相反，野生性的尤其是KRAS突變的腫瘤絕大多數(shù)突變是來自于主克隆。由此，我們發(fā)現(xiàn)不同的驅(qū)動基因之間ITH是不一樣的。比如EGFR突變的ITH是比較高的，而KRAS突變的ITH就相對較低。 ITH預(yù)測免疫治療療效 2021年我們發(fā)表的這篇文章進(jìn)一步將ITH與免疫治療療效進(jìn)行相關(guān)分析，我們發(fā)現(xiàn)ITH越高的腫瘤免疫治療療效和預(yù)后越差[1]。于是，ITH這個標(biāo)志物跟免疫治療療效的相關(guān)性可能可以進(jìn)一步解釋為什么EGFR突變的腫瘤免疫治療的療效差——療效可能與其整體上TMB低并且ITH較高是相關(guān)的，這也恰恰印證了EGFR突變的腫瘤整體上抗原非常弱并且非常雜，所以免疫治療療效不好。  ▲研究提示，高水平的ITH可能是免疫治療的陰性指標(biāo)；ITH是一個獨(dú)立的預(yù)測因素；ITH和TMB的聯(lián)合使用可以最大程度地解釋患者對免疫治療的反應(yīng)[1]。 這從機(jī)理上也很好理解，如果腫瘤的每一個細(xì)胞都帶有一個共同的抗原，那么這樣的腫瘤其實是很好治的，因為一旦體內(nèi)產(chǎn)生了針對這個抗原的TCR（T細(xì)胞受體，T cell receptor）之后，免疫細(xì)胞就可以很好地大面積地清除腫瘤細(xì)胞。但是反過來如果腫瘤內(nèi)部僅部分腫瘤細(xì)胞帶有某一個特異性的抗原或者說有效的抗原，那么即使體內(nèi)成功地產(chǎn)生了有效的TCR，也只能消滅部分的腫瘤細(xì)胞，從而療效欠佳。 ITH通用于多種檢測技術(shù) 所以從原理上講，ITH其實跟抗原抗體反應(yīng)是密切相關(guān)的，這能夠很好地解釋免疫治療的療效。但是個人認(rèn)為，ITH作為標(biāo)志物的優(yōu)勢在整個研究過程中是很多維的。首先ITH這個生物標(biāo)志物的一個優(yōu)勢就是它不受檢測芯片大小的限制，無論檢測芯片是大panel還是小panel，都可以去評估ITH。哪怕進(jìn)一步擴(kuò)大范圍，采用全外顯子測序或者說全基因組測序，我們都可以做ITH的分析。所以在臨床應(yīng)用的過程中它不受檢測技術(shù)的局限，具有通用性。 ITH便于動態(tài)取血評估 在標(biāo)本來源上，ITH既可以用組織標(biāo)本也可以用血液標(biāo)本。近期上海的蘇春霞教授在我們前期的研究的基礎(chǔ)上報道的另一個研究結(jié)果顯示，基于血液的瘤內(nèi)異質(zhì)性（bITH）也與療效密切相關(guān)[2]。這說明，ITH這個指標(biāo)不僅可以用組織來源取材，同樣可以用外周血取材。同時如果可以用血液來源的標(biāo)本，那么它還有另外一個優(yōu)勢，就是可以動態(tài)多次檢測，臨床可以動態(tài)地取外周血的標(biāo)本去評估ITH水平。  ▲免疫治療加化療后bITH評分的變化與臨床結(jié)果的關(guān)系：與bITH穩(wěn)定或下降的患者相比，bITH上升患者顯示出較低的PFS和較低的持久臨床獲益率。案例研究表明，bITH有希望預(yù)測疾病的進(jìn)展[2]。 因此，ITH的優(yōu)勢很多，但是要想轉(zhuǎn)化到臨床的常規(guī)應(yīng)用，尤其是作為常規(guī)的檢測指標(biāo)，還面臨一定的挑戰(zhàn)，需要前瞻性的研究進(jìn)一步去證實，并且需要多個隊列、多個中心的研究數(shù)據(jù)，進(jìn)一步去驗證這個指標(biāo)的可靠性。我們也期待業(yè)界有更多的前瞻性、大樣本的研究去證實ITH這個指標(biāo)作為免疫治療時代一個新型的療效預(yù)測指標(biāo)。 2021年是免疫療法在早期肺癌的元年，業(yè)界不斷探索新的適應(yīng)證，將免疫療法向更早期推進(jìn)，但當(dāng)免疫治療普及后，探索免疫治療的耐藥機(jī)制也成為一個重要研究方向。 免疫治療的耐藥機(jī)制研究難在何處？ 免疫治療在所有的實體腫瘤包括肺癌已經(jīng)全面起到了突破性進(jìn)展，它不僅僅是可以在晚期用，在圍手術(shù)期或是局部晚期都已經(jīng)全面獲批了適應(yīng)證。所以進(jìn)入免疫治療時代之后，免疫治療耐藥一定會成為整個業(yè)界共同的課題。 相較于靶向治療，免疫治療涉及的因素非常多。多個因素、多個維度都有可能會影響免疫治療的耐藥，包括腫瘤本身的因素、免疫微環(huán)境的因素以及宿主的因素。正因為多個維度的各個因素都可能會影響免疫治療的獲益，所以在研究耐藥機(jī)制的時候，很難從單維度上捕捉到真正的耐藥機(jī)制，或者說準(zhǔn)確的對應(yīng)的耐藥機(jī)制。因此要想做免疫治療的耐藥機(jī)制的研究，我們需要采用多組學(xué)的技術(shù)手段，全面系統(tǒng)地分析腫瘤、免疫微環(huán)境以及宿主都發(fā)生了哪些改變。這給免疫治療耐藥機(jī)制的研究帶來了巨大挑戰(zhàn)。 可喜的是，隨著技術(shù)進(jìn)步，多組學(xué)的平臺和技術(shù)已經(jīng)在研究和臨床中得到了充分的應(yīng)用，我們也期待業(yè)界有更多的專家學(xué)者能夠利用多組學(xué)的平臺去開展免疫治療耐藥機(jī)制的研究。  ▲多組學(xué)技術(shù)在癌癥研究中的應(yīng)用[3]。 針對免疫治療方案展開的嘗試，使得驅(qū)動基因突變的患者也可能成為免疫治療獲益人群。 對于驅(qū)動基因突變的患者，選擇免疫用藥有哪些需要注意的地方？ 驅(qū)動基因陽性患者的免疫治療獲益問題也是最近業(yè)界的熱點(diǎn)話題。實際上早期的免疫治療研究是納入了一些驅(qū)動基因陽性的患者的，包括單藥的和聯(lián)合用藥的研究，但是在早期單藥的研究的過程中，我們發(fā)現(xiàn)針對于EGFR、ALK，甚至包括其它的ROS1、MET、HER2和RET這些驅(qū)動基因突變的患者，單藥的免疫治療有效率是偏低的，比沒有突變的患者療效要更差。所以后續(xù)一些前瞻性的大的Ⅲ期研究的過程中就把EGFR、ALK的這種驅(qū)動基因直接排除在一線的化療聯(lián)合免疫治療的研究之外。 所以到目前為止，整個業(yè)界對于驅(qū)動基因免疫治療的認(rèn)識可以簡單地總結(jié)如下： 1.區(qū)分不同驅(qū)動基因的免疫治療獲益 不同的驅(qū)動基因免疫治療的獲益有可能是不一樣的。 比如說KRAS和BRAF這兩個亞型，它們的突變型的免疫治療的療效其實跟野生性的相似，可以從單藥的免疫治療中獲益。 但是對于EGFR、ALK、RET、HER2和c-MET等其它的驅(qū)動基因突變的患者，單藥的免疫治療的療效是不好的，無論是前瞻性研究還是真實世界的大量研究都支持這樣一個現(xiàn)象。 因此在臨床實踐的過程中，我們不建議除外KRAS、BRAF的其它驅(qū)動基因突變陽性患者進(jìn)行單藥的免疫治療。 2.目前不建議TKI與免疫聯(lián)合 其實我們前期做了很多的工作，包括EGFR、ALK的TKI小分子藥物與PD1或PD1的聯(lián)合，在臨床研究過程中我們看到了一個現(xiàn)象，就是不僅沒有療效的提升，相反還有副作用的大幅度增加。 所以到目前為止，業(yè)界不建議進(jìn)行EGFR或ALK的TKI跟PD1或PD-L1的聯(lián)合。至于將來是否可能有安全性更好的、副作用更小的TKI與未來一代的免疫治療聯(lián)合，這值得期待和重點(diǎn)關(guān)注。 3.重視免疫與靶向序貫的時間間隔 對于EGFR或者ALK這些靶點(diǎn)，在臨床上需要注意的是，哪怕是一線沒有用聯(lián)合治療而僅使用免疫治療，在之后序貫TKI的過程中，一定要注意免疫治療藥物的生物半衰期問題。PD1和PD-L1的生物半衰期是非常長的，免疫治療停止之后相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，機(jī)體內(nèi)的PD1或PD-L1還會繼續(xù)存在。如果啟用序貫治療時沒有時間間隔，直接使用靶向藥物的話，就相當(dāng)于免疫治療跟靶向治療的聯(lián)合，從而有可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良事件。這個是很多醫(yī)生需要注意的地方。 4.展望驅(qū)動基因陽性的聯(lián)合方案獲益 業(yè)界目前還在做大量的工作，包括化療聯(lián)合免疫治療，以及化療聯(lián)合抗血管聯(lián)合免疫治療?；熉?lián)合免疫治療其實有幾個大的Ⅲ期研究都在進(jìn)行，目前數(shù)據(jù)還沒有發(fā)布。我們也期待這個方向的最終數(shù)據(jù)，來驗證對于驅(qū)動基因陽性，尤其是以肺癌EGFR為代表的驅(qū)動基因陽性，到底能否從化療聯(lián)合免疫中獲益。 除此之外還有一個更強(qiáng)的方案，就是化療聯(lián)合抗血管再聯(lián)合免疫治療這個方向。其實業(yè)界對此有大的Ⅲ期研究，也有小的隊列研究，這些研究都支持更強(qiáng)的試藥方案是可以給患者帶來明顯的PFS延長的獲益的。 當(dāng)然現(xiàn)在也有幾個大的Ⅲ期研究正在開展，比如說IMpower151研究，還有我們中心張力教授牽頭的化療聯(lián)合AK112的研究。AK112是一個針對VEGF跟PD1的雙抗，它相當(dāng)于化療聯(lián)合貝伐聯(lián)合PD1的設(shè)計。我們期待研究數(shù)據(jù)最終發(fā)布，也期待更強(qiáng)的試藥方案的前瞻性研究能夠最終支持驅(qū)動基因陽性尤其是EGFR陽性的患者能從更強(qiáng)的方案中獲益。  ▲AK112作為我國首創(chuàng)靶向PD-1/VEGF雙特異性抗體，其聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究結(jié)果在2022 ASCO年會發(fā)布，目前Ⅲ期研究正在開展。圖源中山大學(xué)腫瘤防治中心。 參考文獻(xiàn) [1] Fang W et al.. Intratumoral heterogeneity as a predictive biomarker in anti-PD-(L)1 therapies for non-small cell lung cancer. Mol Cancer. 2021 Feb 23;20(1):37. [2] Zhou J et al.. Increased blood-based intratumor heterogeneity (bITH) is associated with unfavorable outcomes of immune checkpoint inhibitors plus chemotherapy in non-small cell lung cancer. BMC Med. 2022 Jul 29;20(1):256. [3] Chakraborty S et al.. Onco-Multi-OMICS Approach: A New Frontier in Cancer Research. Biomed Res Int. 2018 Oct 3;2018:9836256. 編輯：杜燕旋 實習(xí)：黃綺晴 |
|
|
