膿毒癥休克（ｓｅｐｔｉｃｓｈｏｃｋ）是指盡管給予適當?shù)囊后w復蘇仍然存在膿毒癥誘發(fā)的低血壓，即收縮壓＜９０ｍｍＨｇ（１ｍｍＨｇ＝０.１３３ｋＰａ）或平均動脈壓＜７０ｍｍＨｇ，或在沒有其他低血壓誘因時收縮壓下降＞４０ｍｍＨｇ或低于正常年齡組收縮壓＜２倍標準差。近年來，膿毒癥休克的發(fā)病率仍以１.５％的速度增長，且病死率高達４０％～７０％。目前對于膿毒癥休克時應用糖皮質(zhì)激素仍存爭議，近年來多篇文獻報道小劑量糖皮質(zhì)激素可顯著逆轉(zhuǎn)休克及降低病死率。

1 膿毒癥休克的發(fā)病機制及使用糖皮質(zhì)激素的依據(jù)

膿毒癥休克的發(fā)病機制可能與腎上腺皮質(zhì)功能不全和／或外周糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征相關(guān)。

1.1腎上腺皮質(zhì)功能不全

膿毒癥休克患者中腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率高達６０％，嚴重感染尤其是膿毒癥休克時，機體內(nèi)的炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子（ＴＮＦ）、白介素-６（ＩＬ-６） 等可直接刺激垂體-下丘腦-腎上腺軸（ＨＰＡ軸），引起血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素（ＡＣＴＨ）和皮質(zhì)醇濃度明顯升高，但相對機體對皮質(zhì)醇的需求量增加以及腎上腺對ＡＣＴＨ的低反應性而言，腎上腺皮質(zhì)功能其實多處于相對不全的狀態(tài)。ＡＣＴＨ激發(fā)試驗３０～６０ｍｉｎ后血漿皮質(zhì)醇水平最大增量（Δｍａｘ）＜９０μｇ／Ｌ是區(qū)別絕對和相對腎上腺皮質(zhì)功能低下的一項標準，但是膿毒癥休克患者的血漿皮質(zhì)醇基線水平可能顯著升高，對ＡＣＴＨ激發(fā)刺激反應遲鈍，所以對于腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷目前尚無統(tǒng)一的標準?，F(xiàn)拯救膿毒癥運動指南（２０１２版）已不推薦使用ＡＣＴＨ刺激試驗來區(qū)別絕對與相對腎上腺皮質(zhì)功能不全，而應根據(jù)患者的臨床情況來決定糖皮質(zhì)激素的應用。

1.2 糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征

嚴重膿毒癥及膿毒癥休克時由于炎癥部位存在糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運及濃度調(diào)節(jié)障礙、受體親和力下降，部分患者存在皮質(zhì)醇耐受，甚至糖皮質(zhì)激素抵抗綜合征。其產(chǎn)生的可能機制為：（１）皮質(zhì)醇向炎癥部位轉(zhuǎn)運障礙；（２）炎癥部位皮質(zhì)醇濃度調(diào)節(jié)異常；（３）糖皮質(zhì)激素受體（ＧＲ）數(shù)目減少和親和力下降。

1.3 糖皮質(zhì)激素在膿毒癥休克中的抗炎作用機理

皮質(zhì)醇可自由穿過炎癥細胞的細胞膜，與皮質(zhì)醇受體結(jié)合，形成皮質(zhì)醇受體復合物，導致熱休克蛋白亞基和ＤＮＡ暴露結(jié)合位點的解離，并且，皮質(zhì)受體復合物通過進入細胞核，在不同基因的啟動區(qū)與特定ＤＮＡ序列相互作用，活化后影響核轉(zhuǎn)錄因子-ＩＬ-６（ＮＦ-ＩＬ-６）、活化蛋白-１（ＡＰ-１）及核因子-κＢ（ＮＦ-κＢ），抑制炎癥因子的前體合成?；罨蟮钠べ|(zhì)醇受體復合物同時可誘導核因子-κＢ-α（ＩＫＢ-α）表達，進而使胞漿內(nèi)的ＮＦ-κＢ二聚體分離。此外，皮質(zhì)醇還可通過阻斷炎癥因子（ＩＬ-１、２、３、６）、干擾素-γ、粒巨噬細胞集落因子及ＴＮＦ-α的合成來防止炎癥細胞從循環(huán)到組織的遷移，同時增加巨噬細胞遷移抑制因子的產(chǎn)生。

2 大劑量與小劑量糖皮質(zhì)激素在膿毒癥休克治療中的對比

2.1 大劑量糖皮質(zhì)激素

１９７６年，Ｓｃｈｕｍｅｒ報道了一篇大劑量甲強龍和地塞米松改善膿毒癥休克患者生存率的文章，從此大劑量激素治療重癥感染的研究一度成為熱點。直至１９８７年，Ｂｏｎｅ等的一項雙盲隨機對照試驗顯示大劑量糖皮質(zhì)激素（每６ｈ靜脈滴注甲強龍３０ｍｇ／ｋｇ）增加了二重感染的機會，繼而增加了嚴重膿毒癥及膿毒癥性休克患者的病死率。該試驗影響力很大，以至于糖皮質(zhì)激素治療至此不再作為膿毒癥休克的一線治療。國外多篇文獻均證實了大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法對于嚴重膿毒癥及膿毒癥休克的治療弊大于利，而小劑量糖皮質(zhì)激素可降低嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者的病死率。

2.2小劑量糖皮質(zhì)激素

２０００年，Ａｎｎａｎｅ等報道了膿毒癥休克可能與腎上腺皮質(zhì)功能不全有關(guān)，這個新觀點為膿毒癥休克的治療提供了生理基礎(chǔ)，因此，小劑量糖皮質(zhì)激素替代治療又重新被提上了治療膿毒癥癥休克的議程。近年來，有多篇小劑量糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克的臨床研究報道，其用藥劑量、用藥時間及是否減量說法不一。由于研究對象病情的危重程度、休克持續(xù)時間及治療時間不同等，造成了結(jié)果的差異，見表1.

3 糖皮質(zhì)激素受體（ＧＲ）基因多態(tài)性與膿毒性休克的皮質(zhì)激素個體化治療

在膿毒性休克的治療過程中，機體對糖皮質(zhì)激素的反應很大程度上影響了疾病的治療效果，而糖皮質(zhì)激素的反應性與糖皮質(zhì)激素受體基因的突變、表達、可變性編碼及受體基因多態(tài)性有關(guān)，目前研究多集中于個體對糖皮質(zhì)激素的敏感性，其差異已部分歸因于ＧＲ基因的多態(tài)性。近年來研究比較多的幾個多態(tài)性位點主要集中在Ｎ３６３５、ＢｃｌＩ、ＥＲ２２／２３ＥＫ、ＴｔｈＩＩＩＩ等。ｖａｎＲｏｓｓｕｍ 和Ｌａｍｂｅｒｔｓ的研究表明Ｎ３６３５與體內(nèi)對糖皮質(zhì)激素的高反應性有關(guān)。而位于外顯子２下游第６４６個核苷酸處的內(nèi)含子２，內(nèi)部由Ｃ／Ｇ的替代所產(chǎn)生的限制性片段為ＢｃｌＩ多態(tài)位點，它的片段長度多態(tài)性也與糖皮質(zhì)激素高度敏感性有關(guān)。在老年人群中，ＢｃｌＩ多態(tài)位點的Ｇ等位點與低ＢＭＩ及低去脂體質(zhì)量的趨勢相關(guān)，有可能增加對糖皮質(zhì)激素的敏感性。ＥＲ２２／２３ＥＫ多態(tài)位點是ＧＲ基因外顯子２的２２和２３密碼子上的單個核苷突變，２２密碼子的突變不會導致氨基酸改變，但是２３密碼子的突變會導致精氨酸（Ｒ）變?yōu)橘嚢彼?/span>（Ｋ），從而導致對糖皮質(zhì)激素的敏感性降低。ＴｔｈＩＩＩＩ是ＧＲ基因啟動子區(qū)域的限制性長度片段多態(tài)位點，其本身是無功能的，然而研究發(fā)現(xiàn)ＥＲ２２／２３ＥＫ總是與ＴｔｈＩＩＩＩ有關(guān)聯(lián)，因此，ＴｔｈＩＩＩＩ攜帶者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素抵抗可能是ＥＲ２２／２３ＥＫ的結(jié)果。在臨床實踐中，如果患者體內(nèi)存在ＧＲ的基因變異時，糖皮質(zhì)激素使用的劑量應作相應調(diào)整，以確保最佳的治療和最小的不良反應。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素目前已被廣泛用于治療炎癥性及免疫性疾病，但目前在膿毒性休克治療中，糖皮質(zhì)激素運用的時機、劑量、持續(xù)時間仍存在爭議，且不同患者的治療效果可能會有所不同。盡管多數(shù)文獻報道顯示小劑量糖皮質(zhì)激素可提高膿毒癥休克患者的存活率，縮短逆轉(zhuǎn)休克的時間；但對腎上腺皮質(zhì)功能的評估及糖皮質(zhì)激素治療的有效性和安全性仍需大量多中心試驗研究的證實。目前拯救膿毒癥運動指南（２０１２版）中指出，成年膿毒癥休克患者對充足容量復蘇和血管活性藥物反應差時可每日給予氫化可的松２００ｍｇ靜脈滴注（推薦級別２Ｃ）。