本章內(nèi)容主要分為兩個(gè)方面：一是以骨髓瘤定義性事件（MDEs）這一概念為切入點(diǎn)剖析最新的MM 及相關(guān)疾病尤其是無癥狀多發(fā)性（冒煙骨髓瘤， SMM ）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。第二部分是根據(jù)最新的SMM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，探討如何對(duì)其進(jìn)行危險(xiǎn)分層及處理。

        回顧歷史，不同學(xué)術(shù)組織發(fā)布過多個(gè)MM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)并都經(jīng)歷過多次修訂。主要包括WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2001 版，2008版）、IMWG 標(biāo)準(zhǔn)（2003 版、2006 版、2009版、2014 版）以及中國(guó)骨髓瘤診治指南（2011 版、2013 版、2015 版）。我國(guó)發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)基本上是同時(shí)期國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的英譯漢版。因此，目前MM 最新診斷標(biāo)準(zhǔn)就是2014 年底發(fā)表于Lancet Oncology 雜志上IMWG2014 版標(biāo)準(zhǔn)。

        這一新的診斷標(biāo)準(zhǔn)相比以前的諸多老的標(biāo)準(zhǔn)而言，變化最大的地方體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一個(gè)是對(duì)活動(dòng)性骨髓瘤（ac?tive MM，以下如無特殊說明，所有的MM均是指活動(dòng)性MM）的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行四處修訂，分別是：骨髓或組織中克隆性漿細(xì)胞含量明確要求≥10%、對(duì)CRAB 的診斷標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格、增加了骨髓瘤骨病（MMBD）的影像學(xué)檢查的方法以及M 蛋白（monoclonal protion）的數(shù)量不再作為MM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這一部分我想重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)MMBD 影像學(xué)檢查方法的變化。舊的標(biāo)準(zhǔn)中，MMBD 的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法是X線平片。但X 線平片在判斷MMBD 尤其對(duì)目前普遍被認(rèn)為是高度不良預(yù)后因素的髓外漿細(xì)胞瘤（EMP）的早期發(fā)現(xiàn)上價(jià)值非常有限。而CT、PETCT 相比較X 線而言其敏感性無疑具有巨大優(yōu)勢(shì)。所以，這次MMBD 的影像學(xué)診斷方法中增加了CT 和PETCT。隨著相關(guān)研究資料的積累，我們不排除將來MM 療效標(biāo)準(zhǔn)中將納入CT、MRI、PETCT。這將更加有利于影像學(xué)微小殘留病灶（MRD）的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步提高完全緩解診斷的準(zhǔn)確性。

        另一方面大的變化是把舊的標(biāo)準(zhǔn)中的部分高危SMM 的也劃分為MM。如果我們說前面的四處修訂只是修修補(bǔ)補(bǔ)的話，那么這一改動(dòng)就有點(diǎn)顛覆性了。我們甚至可以說，與其說是在修訂MM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，倒不如說是在修訂SMM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

        人們很早就意識(shí)到SMM 不是一個(gè)均一的病種（2005 年、2010 年、2012 年和2013 年的ASH 年會(huì)教育材料中都曾經(jīng)單獨(dú)列出一章討論這個(gè)問題）：有的比較惰性；有的則比較侵襲。更重要的是，在新藥時(shí)代高危SMM 可以從來那度胺（Len）聯(lián)合地塞米松（Rd 方案）治療中獲益。因此，對(duì)高危SMM 患者進(jìn)行早期識(shí)別并進(jìn)行早治療具有重要的臨床意義。

由SMM 進(jìn)展成MM的危險(xiǎn)因素  

        那么，到底哪些患者最有可能在短期內(nèi)從SMM 進(jìn)展成MM 呢？目前來看，骨髓中單克隆漿細(xì)胞≥60%、受累血漿游離輕鏈與未受累游離輕鏈比值≥100 以及MRI 檢查發(fā)現(xiàn)大于一個(gè)局灶性損害（focal lesion）為三個(gè)互相獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。具有上述任何一個(gè)危險(xiǎn)因素，2 年內(nèi)進(jìn)展成MM 的概率高達(dá)70%甚至95%以上（見表一）。

MDEs：SMM 和MM 新的鑒別標(biāo)準(zhǔn)  

        到這里我們必須介紹一個(gè)新的概念，那就是MDEs。在舊的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，SMM 和MM 的鑒別主要就是看有沒有CRAB 癥狀（CRAB 分別是高鈣血癥、腎功能損傷、貧血和骨病四個(gè)英文單詞第一個(gè)字母的組合，代表MM 導(dǎo)致的靶器官損害）。現(xiàn)在新的標(biāo)準(zhǔn)中把具有前面提到的三個(gè)高危因素的SMM 劃為MM，于是CRAB 被MDEs 取代：MDEs 包括CRAB 或三個(gè)高危因素。這樣一來，SMM 與MM 的區(qū)別主要看有沒有MDEs 了。如果用一個(gè)簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)公式來表示新的MM 診斷標(biāo)準(zhǔn)，那就是：MM=10%克隆性漿細(xì)胞+MDEs。

        這樣，SMM 的定義也發(fā)生了變化，簡(jiǎn)單說就是刨去了原有標(biāo)準(zhǔn)中那些具有MDEs 的患者。我們?cè)賮硇蜗蟮拿枋鲆幌耂MM 概念的變化（見下圖）：如果我們把MGUS 比作是一堆煤炭、MM 是煤炭燃燒起來的熊熊火焰的話，夾在二者之間的SMM 以前人們認(rèn)為如同其名字一樣只是在冒煙還沒形成明火，處于一種悶燃狀態(tài)。但現(xiàn)在，人們認(rèn)識(shí)到，老的SMM 中的確部分患者是這樣的，但那些具有MDEs 的患者實(shí)際上已經(jīng)處于燃燒狀態(tài)，雖然還沒有形成明顯的火苗，但是已經(jīng)具有在很短的時(shí)間內(nèi)形成巨大火焰的潛能。這樣，新版的診斷標(biāo)準(zhǔn)就把這部分處于“Burn without flame”的患者也納入了MM 的范疇，同樣需要積極治療。這一點(diǎn)就類似于當(dāng)年骨髓增生異常綜合征（MDS）-RAEB-t 最終被劃入急性髓系白血病（AML）一樣。

        具有MDEs 的SMM 被歸入MM 后，剩下的SMM 也就是新標(biāo)準(zhǔn)中的SMM 是不是都是低危組呢，答案是否定的。正如原文中表三所列，具有其中任何一種因素的都屬于高危SMM。此外，原文中還專門提到了SMM的分子生物學(xué)分類，這其實(shí)也是另一種形式的危險(xiǎn)分層。

        以前大家認(rèn)識(shí)到與MGUS 每年大約有1%的患者會(huì)進(jìn)展成MM 相比，老的標(biāo)準(zhǔn)中的SMM 患者整體上大約有10%的患者會(huì)進(jìn)展成MM。但根據(jù)新的SMM診斷標(biāo)準(zhǔn)以及危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)，具有高危因素的SMM患者每年進(jìn)展成MM的比例高達(dá)25%；而沒有這些因素的低?；颊咂骄聛砻磕瓴坏?%。因此，我們說把SMM的進(jìn)行危險(xiǎn)分層并區(qū)別對(duì)待是十分必要的。

SMM 的分層治療策略  

        在新的診斷標(biāo)準(zhǔn)下，以后SMM 分層的基本的原則如下：對(duì)于低危SMM 患者采取類似MGUS一樣等待與觀察的處理策略：前5 年內(nèi)每3～4 個(gè)月隨訪一次，以后每半年隨訪一次。監(jiān)測(cè)指標(biāo)除了M 蛋白外還需要進(jìn)行影像學(xué)的檢查，尤其是在病情發(fā)生變化時(shí)；而高危SMM則建議每3個(gè)月隨訪一次，也可考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)，對(duì)于同時(shí)具有多個(gè)高危因素著甚至可以考慮按MM一樣進(jìn)行早期治療。

        綜上所述，無論是把具有MDEs 的SMM 歸為MM，還是把剩下的SMM 再分出標(biāo)危、高危組。其本質(zhì)是為了不漏掉那些可能從含新藥的早期治療中獲益的患者、不要人為的把好治的病人等成了不好治的。就像原文作者所言，等到患者出現(xiàn)CRAB 癥狀的時(shí)候，病灶可能往往已經(jīng)比較廣泛了、病人也失去了最佳治療時(shí)機(jī)。提高了這部分患者的療效是為了提高M(jìn)M 整體上的治愈率。

        此外，我們知道這次MM、SMM診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂的一個(gè)理由是Rd 方案可以使高危SMM 患者獲益。那么我們可不可以大膽假設(shè)一下：更新一代的免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑以及不斷涌現(xiàn)的其他新藥如單抗等是不是也可能使高危SMM患者獲益呢？我覺得是完全有可能的。到那個(gè)時(shí)候，也許MM和SMM的定義就又要被修訂了。所以，我們今后要做的就是尋找新的標(biāo)準(zhǔn)下的SMM 患者中哪部分患者會(huì)在哪些新藥的治療下還能獲益，并繼續(xù)把他們從SMM劃出來歸到MM中。