抗血管生成藥物在乳腺癌中應(yīng)用的

研究進(jìn)展

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| 李婷 胡夕春 |

| 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 |

貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的治療地位

E2100研究是一項(xiàng)開放、隨機(jī)、Ⅲ期臨床研究，該研究評(píng)估紫杉醇單藥對(duì)比貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇作為一線治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效及安全性。該研究一共入組722例患者，其中90%為HER-2陰性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。研究結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇作為一線治療， ORR明顯提高，PFS延長(zhǎng)了一倍，但是兩組中位0S相似，沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究并未報(bào)道入組患者在PD的后續(xù)治療。AVADO臨床研究一共入組736例HER-2陰性一線治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)分為多西他賽+安慰劑組、多西他賽+貝伐珠單抗低劑量組（7.5 mg/kg）和多西他賽+貝伐珠單抗高劑量組（15 mg/kg）。研究結(jié)果顯示多西他賽聯(lián)合貝伐珠單抗可以提高ORR和中位PFS，但是三組中位OS相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。AVF2199g臨床研究結(jié)果則更加令人失望。在既往經(jīng)過蒽環(huán)類或紫杉類化療藥物治療后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗僅能提高ORR，在中位PFS和中位OS中均未顯示出優(yōu)勢(shì)。

RIBBON-1、RIBBON-2、TURANDOT以及ATHENA臨床研究均得到了類似的結(jié)果，在化療的基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗可以提高ORR和（或）中位PFS，但是未提高中位OS。RIBBON-1臨床研究亞組分析顯示貝伐珠單抗療效的獨(dú)立預(yù)后因素為既往化療及激素受體狀態(tài)。RIBBON-2臨床研究亞組分析顯示三陰性乳腺癌患者更能夠從化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療中獲益，與非三陰性乳腺癌患者相比，該組人群具有更高的ORR、中位PFS和中位OS。但是該亞組僅占總?cè)虢M人群的23%，且中位OS僅有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

因此，在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療不論是在一線治療還是二線治療，均可提高ORR，延長(zhǎng)中位PFS，但是并未帶來生存獲益。

本研究中心開展的一項(xiàng)關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示該方案作為二線及二線以后治療方案在HER-2/neu陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效佳，副作用小。入組的69例患者中位PFS為6.8個(gè)月，ORR為50.0%，中位OS為10.5個(gè)月。與未到達(dá)疾病完全緩解或者部分緩解的患者相比，達(dá)到疾病完全緩解或者部分緩解的患者PFS和OS更長(zhǎng)。大部分的不良事件為1到2級(jí)，且容易控制。因此貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6化療方案對(duì)于多線治療失敗的HER-2/neu陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者具有顯著的抗腫瘤作用和良好的安全性，但需要進(jìn)一步的試驗(yàn)驗(yàn)證。

貝伐珠單抗在乳腺癌中的維持治療

在結(jié)直腸癌中貝伐單抗的維持治療能夠?yàn)榛颊邘砩娅@益，那么在乳腺癌中是否繼續(xù)使用貝伐珠單抗能夠?qū)⒀娱L(zhǎng)的PFS轉(zhuǎn)化為OS呢？

TANIA臨床研究入組一線含貝伐珠單抗化療方案后進(jìn)展的HER-2陰性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，并將其隨機(jī)分配到單純化療組或化療+貝伐珠單抗組，直到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)或出組停止二線治療。疾病進(jìn)展后，隨機(jī)分配到單純化療組的患者繼續(xù)應(yīng)用不含貝伐珠單抗的三線化療，隨機(jī)分配到化療+貝伐珠單抗組的患者繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗+三線化療。與單純化療組的患者相比，應(yīng)用貝伐珠單抗+化療患者的PFS明顯延長(zhǎng)，但總生存期數(shù)據(jù)尚不成熟。這項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用貝伐單抗+化療一線治療后的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的HER-2陰性乳腺癌患者，在二線治療中繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠單抗+化療仍能繼續(xù)獲益。

來自法國(guó)巴黎Tenon大學(xué)的IMELDA Ⅲ期研究的結(jié)果顯示，HER-2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽一線治療后，使用貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療能夠使患者獲益，中位 PFS和中位OS均得到延長(zhǎng)。

貝伐珠單抗在乳腺癌中的新輔助治療和輔助治療

在早期乳腺癌的新輔助治療中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可以提高病理完全緩解（pCR）。GeparQuinto臨床研究結(jié)果顯示，在表阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽的基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗可以將pCR從14.9%提高至18.4%，亞組分析顯示三陰性乳腺癌患者pCR更高，而激素受體（HR）陽(yáng)性的患者未見pCR提高。NSABP-40臨床研究評(píng)價(jià)在紫杉類藥物+/-卡培他濱或吉西他濱序貫多柔比星+環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗是否可以提高pCR。研究結(jié)果顯示聯(lián)合貝伐珠單抗組具有更高的pCR。但是與GeparQuinto臨床研究的亞組分析結(jié)果相反，HR陽(yáng)性的患者獲益明顯。這可能是由于兩個(gè)臨床研究用藥方案的選擇及用藥順序不同所致，GeparQuinto臨床研究入組的患者分期更晚。近期在Lancet Oncology雜志上報(bào)道了NSABP-40臨床研究的最新結(jié)果，在新輔助化療和輔助化療方案的基礎(chǔ)上加入貝伐珠單抗可以顯著延長(zhǎng)OS，但并不影響DFS。這一結(jié)果重燃了抗血管生成藥物的希望。

在輔助治療中，BEATRICE和E5103研究結(jié)果顯示，在含蒽環(huán)和/或紫杉類的輔助化療方案中加入貝伐珠單抗并不能延長(zhǎng)DFS和OS，并可能增加患者毒副反應(yīng)，尤其是與蒽環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)可能增加了心臟毒性。BEATRICE臨床研究的亞組分析顯示基線血漿中VEGFR-2水平與貝伐珠單抗的療效相關(guān)，因此不推薦在未經(jīng)篩選的乳腺癌患者輔助治療中加入貝伐珠單抗。

抗血管生成藥物的預(yù)測(cè)因子

關(guān)于抗血管生成藥物的生物學(xué)標(biāo)記物研究眾多，但目前仍沒有得到定論。一些回顧性研究分析顯示基線時(shí)血漿中VEGF-A的表達(dá)水平與患者的預(yù)后相關(guān)，VEGF-A表達(dá)越高的患者預(yù)后越差，但是并不能預(yù)測(cè)貝伐珠單抗的療效。

AVADO臨床研究顯示VEGF-A和VEGFR-2是貝伐珠單抗療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。該結(jié)果同樣在AVAGAST臨床研究中得到了證實(shí)。E2100臨床研究顯示VEGF的基因型和嚴(yán)重高血壓與貝伐珠單抗的療效以及患者的預(yù)后相關(guān)。本中心的研究結(jié)果顯示，VEGFR2高表達(dá)以及服用藥物后出現(xiàn)高血壓的患者對(duì)抗血管生成藥物更加敏感?；蚪M學(xué)和蛋白組學(xué)可以為尋找抗血管生成藥物的預(yù)測(cè)因子提供更加可靠的方法。

總結(jié)

貝伐珠單抗在乳腺癌中開展了大量Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究，但是這些臨床研究的結(jié)果并沒有為貝伐珠單抗在乳腺癌中的應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，雖然貝伐珠單抗能夠延長(zhǎng)患者中位PFS，但是并未延長(zhǎng)患者中位OS，且3/4級(jí)不良事件增加，貝伐珠單抗的維持治療可能為患者帶來生存獲益；在新輔助化療方案和輔助化療方案中，是否需要加入貝伐珠單抗仍存在爭(zhēng)議，現(xiàn)僅有一項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示在新輔助和輔助治療方案中加入貝伐珠單抗可以延長(zhǎng)患者OS，這一結(jié)果與其他臨床研究結(jié)果相悖，需要進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證。因此，對(duì)于抗血管生成藥物而言，最重要的是通過生物學(xué)標(biāo)志物尋找到真正能夠從該種藥物治療中獲益的人群。