第16屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）于2015年 9 月 6~9 日在美國科羅拉多州有著“Mile HighCity”之稱的丹佛舉行。此次會(huì)議是全世界肺癌規(guī)模最大的會(huì)議，作為最負(fù)盛名的國際肺癌研究盛事，歷屆會(huì)議都是云集世界各國最優(yōu)秀的肺癌研究者。本屆 WCLC 大會(huì)，設(shè)有中國專場(chǎng)，中國眾多的醫(yī)學(xué)專家和醫(yī)生參加了會(huì)議，與國際同道們分享此次大會(huì)的豐碩的研究碩果。

2015年WCLC肺癌亮點(diǎn)

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| 郭其森 |

| 山東省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 |

郭其森，研究員，研究生導(dǎo)師，山東省腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科主任（兼內(nèi)二病區(qū)主任）。兼任山東省抗癌協(xié)會(huì)肺癌分會(huì)主任委員，山東省臨床協(xié)作分會(huì)、中西醫(yī)結(jié)合分會(huì)副主任委員，IASLC會(huì)員，中國肺癌專業(yè)委員會(huì)委員，CSCO小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)委員等

靶向藥物篇

Anlotinib在三線進(jìn)展期耐藥NSCLC中的表現(xiàn)

Anlotinib可以抑制VEGFR2/3、EGFR、c-Kit、PDGF、FDFR、c-MET。此項(xiàng)Ⅱ期研究主要評(píng)估Anlotinib在耐藥患者中的安全性和效果。納入117名患者，隨機(jī)1：1分配入Anlotinib組和安慰劑組。結(jié)果顯示，兩組PFS：4.83 m vs 1.23 m，兩組間客觀反應(yīng)率ORR的：10% vs 0，中位總生存：10.33 m vs 6.3 m。毒副反應(yīng)：最常見的是高血壓、TSH升高、手足綜合征、TG升高、TC升高，腹瀉、咳嗽等。

克唑替尼在MET擴(kuò)增NSCLC患者中的作用：AcSe研究初步結(jié)果

克唑替尼（Crz）目前僅被批準(zhǔn)用于ALK-轉(zhuǎn)位的肺癌患者，但它也是一個(gè)MET抑制劑。該研究對(duì)患者的福爾馬林固定的組織進(jìn)行分析，IHC≥2時(shí)對(duì)組織采取FISH檢測(cè)，對(duì)MET陽性的患者給予克唑替尼治療。結(jié)果：18名可觀察效果的患者中，有7名為PR，6名為疾病穩(wěn)定，總ORR為39%，疾病控制率為72%。毒副反應(yīng)：5名患者出現(xiàn)了3級(jí)以上的AE，總體來說AE可控。

靶向的共軛藥物Rovalpituzumab Tesirine在SCLC的Ⅰ期研究中療效明顯

Rovalpituzumab Tesirine（RT）是一個(gè)Delta-like protein3（DLL3）靶向的抗體共軛藥物（ADC），共軛了人源化單抗和一個(gè)PBD毒性二聚物。該臨床1期研究了復(fù)發(fā)SCLC患者對(duì)RT的反應(yīng)。結(jié)果：納入了52名患者，用藥后出現(xiàn)DLTs分別是0.8mg/kg和0.4 mg/kg Q3W，最常見的副反應(yīng)乏力、皮疹、惡心、納差、嘔吐。3級(jí)以上的血小板減少6%。38名可獲得組織的患者中，23名為DLL3陽性，在16名DLL3+接受最大耐受劑量治療的患者中，7名為PR，8名達(dá)到了SD，在總體人群中的藥物緩解率為22%。Rovalpituzumab Tesirine作為第一個(gè)DLL3靶向的ADC藥物，毒性可控，并且在復(fù)發(fā)的SCLC中顯示了有前景的療效。

NCT02228369臨床研究

臨床前數(shù)據(jù)顯示：AZD3759在小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中能有效分布，被腦組織攝取迅速而均勻。人體藥代動(dòng)力學(xué)提示AZD3759在人體應(yīng)具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，與臨床前數(shù)據(jù)一致。在腦轉(zhuǎn)移模型中，AZD3759抗腫瘤活性明顯優(yōu)于erlotinib，在I期臨床試驗(yàn)已顯示出對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶的療效。

CTONG 0901臨床研究

本研究入組的患者均為經(jīng)過組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診、局部晚期或轉(zhuǎn)移的、伴有EGFR19或21外顯子突變的NSCLC 患者。按照1：1隨機(jī)分組為厄洛替尼 150mg qd 、吉非替尼 250mg qd。結(jié)果顯示，厄洛替尼組 PFS 13.0個(gè)月，吉非替尼組PFS 10.4個(gè)月；厄洛替尼組OS 22.9個(gè)月、吉非替尼組OS 20.1個(gè)月。兩組患者的RR無顯著差異；19外顯子突變的OS優(yōu)于21外顯子突變，PFS兩者之間無差異。亞組分析顯示：二線及二線以上TKI治療時(shí)，厄洛替尼治療的PFS及OS均優(yōu)于吉非替尼。與此同時(shí)，兩組治療間的毒副作用無明顯差異。

單純化療

WJOG5208L研究

奈達(dá)鉑是第二代鉑類藥物，其消化道反應(yīng)及腎毒性較順鉑輕。Ⅱ期研究顯示，奈達(dá)鉑+多西他賽（ND）在進(jìn)展期鱗癌患者中有較好的效果。受試患者隨機(jī)分為ND組和對(duì)照組卡鉑+多西他賽（CD）組。主要終點(diǎn)是OS。結(jié)果顯示，ND組vs CD組：OS：13.6m vs 11.4m；PFS：4.9m vs 4.5m；副反應(yīng)：ND組的3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較CD組高，但白細(xì)胞減少性發(fā)熱并沒有明顯升高。得出結(jié)論：ND相比于CD方案，能夠顯著延長OS，CD和ND兩組的毒副作用譜各有不同。

化療聯(lián)合靶向藥物篇

JMIT臨床研究

JMIT研究主要目的為評(píng)估吉非替尼+培美曲塞相對(duì)吉非替尼單藥一線治療EGFR突變患者能否延長PFS。入組患者為初治的、EGFR敏感突變的IV期非鱗NSCLC患者，ECOG PS 0-1，以2：1的比例隨機(jī)分配到吉非替尼+培美曲塞（G+P）組和吉非替尼單藥（G）組，兩組治療均進(jìn)行到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性為止。結(jié)果顯示，G+P聯(lián)合組的中位PFS相對(duì)G單藥組顯著延長4.9個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了32%。PFS的亞組分析顯示，包括常見EGFR突變亞型亞組在內(nèi)，幾乎所有亞組都一致地顯示了G+P組的PFS獲益。得出結(jié)論：雖然PFS明顯獲益，但OS尚未成熟，PFS獲益是否能夠最終轉(zhuǎn)換成OS的獲益，等待最終研究結(jié)果。安全性方面，G+P組毒副反應(yīng)略有增加，但TKIs相關(guān)的皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺炎并未見增加。

GENIUS（NCT01579630）臨床研究

GENIUS（NCT01579630）是一個(gè)對(duì)比吉非替尼（G）聯(lián)合培美曲塞（P）和培美曲塞單藥用于無EGFR敏感突變肺腺癌患者4個(gè)周期培美曲塞/鉑類一線化療后維持治療的Ⅱ期臨床研究。無疾病進(jìn)展的患者被隨機(jī)均等分成接受G/P 維持組和P單藥維持組，直至疾病進(jìn)展或治療失敗。主要終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)是治療失敗時(shí)的TTF、OS、安全性和毒性。結(jié)果顯示G/P組的中位PFS較P組顯著延長。中位TTF：7.0m vs 2.9m。與P組相比，G/P組患者發(fā)生治療相關(guān)的腹瀉、肝臟和皮膚毒性的發(fā)生率較高，但一般都是輕度的。2例G/P組患者因肝臟毒性退出了研究。G/P組和P組各有8例和14例患者死亡。得出結(jié)論： EGFR-TKI聯(lián)用化學(xué)藥物一線維持療法能夠帶來較好的PFS，但該治療策略還需要Ⅲ期試驗(yàn)的證實(shí)。

在選定的晚期NSCLC患者中插入和維持使用吉非替尼聯(lián)合化療與單獨(dú)化療比較的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)Ⅲ期臨床研究 中，患者先接受（吉西他濱/卡鉑）兩周期的化療，療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定的患者隨機(jī)分為兩組，一組患者繼續(xù)化療，另一組患者選擇化療+TKI治療。研究顯示，對(duì)于EGFR基因突變狀態(tài)不明的選定的晚期NSCLC患者，若兩周期化療療效穩(wěn)定（SD），與繼續(xù)單獨(dú)化療比較，吉非替尼+化療能顯著延長患者的PFS。吉非替尼聯(lián)合化療的安全性良好，兩組血液學(xué)毒性和治療相關(guān)的間質(zhì)性肺炎均無顯著差異。

ENSURE擴(kuò)展臨床研究

ENSURE研究顯示對(duì)于EGFR突變的ⅢB/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，一線應(yīng)用厄洛替尼較應(yīng)用吉西他濱/順鉑（GP）可顯著延長PFS。此研究是ENSURE研究的擴(kuò)展研究，用于在入組ENSURE研究的中國人群中檢驗(yàn)厄洛替尼與GP化療用于二線治療的有效性。結(jié)果顯示，在二線交叉治療階段，接受GP治療組和厄洛替尼治療組的ORR分別為33.3%和66.7%。兩組之間從ENSURE研究隨機(jī)開始到二線PD的中位PFS分別為26.3月及23.4月，亞組分析顯示了類似趨勢(shì)。在針對(duì)ENSURE研究的所有175例中國患者的探索性分析中，厄洛替尼組中63.2%的患者接受了二線治療，GP組中86.4% 的患者接受了二線靶向治療。厄洛替尼組及GP組中位TTF分別為29.4月和 24.7月，亞組分析也顯示了同樣的趨勢(shì)。得出結(jié)論：一線接受厄洛替尼治療的患者中位PFS及中位TTF均長于GP組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究進(jìn)一步證實(shí)了厄洛替尼作為EGFR突變NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療的優(yōu)勢(shì)。

免疫治療篇

CheckMate017臨床研究：Nivolumab在進(jìn)展期鱗癌中療效觀察

本研究將Nivolumab單藥（NIVO）對(duì)比多西他賽（D）單藥用于進(jìn)展期肺鱗癌患者的療效比較。結(jié)果顯示：中位OS：NIVO組vs D組：9.2月 vs 6.0月，中位PFS：3.5月vs 2.8月；所有亞組中NIVO組均有獲益傾向。28名患者在疾病進(jìn)展后使用了NIVO，其中9名患者有非傳統(tǒng)意義上的獲益。PD-L1表達(dá)程度與預(yù)測(cè)和預(yù)后均不相關(guān)。3/4級(jí)藥物相關(guān)毒副作用發(fā)生率：NIVO組7%，多西他賽組55%。

Anti-PD1和Anti-CTLA4聯(lián)合用于NSCLC安全性及療效觀察

本研究共納入49名患者，中位隨訪時(shí)間50周。ORR 分別為13% 和20%。2名NIVO3+IPI1組的患者出現(xiàn)了非傳統(tǒng)的免疫相關(guān)反應(yīng)，這兩名患者的最大腫瘤退縮程度分別為56%和64%。NIVO1+IPI3組：24周PFS率為44%，中位PFS16.1周，1年OS 65%，中位OS尚未達(dá)到。這49名患者中，39名為PD-L1表達(dá)，客觀反應(yīng)率在PD-L1陽性和陰性患者中分別為19%和14%。3-4級(jí)藥物相關(guān)的毒副反應(yīng)率為51%，治療相關(guān)的AE導(dǎo)致治療中斷率為37%，3名患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的死亡。

PD-L1表達(dá)能否作為NSCLC患者PD-L1/PD-1治療預(yù)測(cè)因子的臨床研究

PD-1和PD-L1單抗在非小細(xì)胞肺癌患者的治療中有治療前景，然而PD-L1的表達(dá)能否作為療效的預(yù)測(cè)因子目前仍有爭(zhēng)議。該研究綜合分析了目前研究結(jié)果，根據(jù)PD-L1的免疫組化分析結(jié)果將患者分層，并計(jì)算了ORR的綜合OR及95%置信區(qū)間。結(jié)果顯示，PD-L1陽性腫瘤患者相比于PD-L1陰性腫瘤患者的有效率顯著升高。結(jié)論：PD-L1 1%以上表達(dá)的患者能夠從PD-1抑制劑治療中更多獲益。

臨床Ⅲ期輔助肺癌化療-免疫治療的最終結(jié)果

日本Chiba癌癥中心的一項(xiàng)研究納入103例NSCLC術(shù)后患者，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組：化療-免疫組，對(duì)照組：?jiǎn)我换熃M；其中免疫治療方式為激活的自體T細(xì)胞和DC治療的過繼細(xì)胞治療，會(huì)議報(bào)道了此研究的最終結(jié)果：2年的總生存率在實(shí)驗(yàn)組為96%，對(duì)照組64.7%，5年率為74.6% vs 40.9%。2年無復(fù)發(fā)生存率68% vs 57.2%，5年無復(fù)發(fā)生存率41.2% vs 29.2%。亞組分析：男性、腺癌、III期患者以及未進(jìn)行圍手術(shù)期化療的患者，更改從治療中獲益更多。免疫分析：免疫治療后的患者局部淋巴結(jié)上CD8/CD4比例上升。

MUC1-靶向的樹突狀細(xì)胞免疫疫苗對(duì)經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后耐藥的進(jìn)展期NSCLC患者療效觀察

本研究目的為觀察MUC-1靶向的樹突狀細(xì)胞免疫疫苗在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療耐藥后進(jìn)展NSCLC患者中的療效。結(jié)果顯示，納入的42名患者中，29名可評(píng)估療效，其中24名為腺癌，4名患者為鱗癌。11名患者為疾病穩(wěn)定，17名為疾病進(jìn)展，總控制率為39.2%。疫苗注射后中位生存時(shí)間為10月，1年生存率為39.6%。表明MUC-1靶向的樹突狀細(xì)胞免疫疫苗對(duì)進(jìn)展期NSCLC患者起到一定療效。

臨床研究更新篇

IMPRESS臨床研究T790M亞組分析

IMPRESS研究報(bào)道吉非替尼+順鉑/培美曲賽（G+cis/pem）和安慰劑+順鉑/培美曲賽在獲得性一線吉非替尼耐藥的患者中的PFS無差別。在第16屆WCLC上該研究團(tuán)隊(duì)公布了T790M亞組分析結(jié)果。該研究的研究組在EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥后、入組IMPRESS的基線時(shí)點(diǎn)，采用BEAMING法檢測(cè)了血漿T790M突變狀態(tài)。結(jié)果顯示，在T790M陽性的142例患者中，81例接受了化療聯(lián)合吉非替尼治療，61例接受了化療聯(lián)合安慰劑治療，兩組患者的PFS期分別是4.6個(gè)月和5.3個(gè)月，兩組沒有顯著差異。然而在T790M陰性的105例患者中，46例接受了化療聯(lián)合吉非替尼治療，59例接受了化療聯(lián)合安慰劑治療，兩組患者的中位PFS期分別是6.7、5.4個(gè)月，兩條生存曲線是完全分開的，只是由于每組樣本量相對(duì)較小，P值達(dá)到邊緣性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。得出結(jié)論：在第一代EGFR-TKI耐藥后，如果T790M陽性，在化療基礎(chǔ)上繼續(xù)使用一代EGFR-TKI不能獲益，而 T790M陰性者有可能從這種治療模式中獲益。本研究的結(jié)果驗(yàn)證了IMPRESS研究之所以總體上取得陰性結(jié)果的主要原因，那就是要區(qū)別EGFR-TKI的不同耐藥機(jī)制來制定不同的治療策略。顯然，在耐藥機(jī)制中最需要重視的是T790M突變，一旦出現(xiàn)T790M突變，患者無法繼續(xù)從第一代EGFR-TKI中獲益。

AZD9291在EGFR突變的腦轉(zhuǎn)移NSCLC中的臨床前活性研究

AZD9291是一種口服的，強(qiáng)效，不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)EGFR敏感突變及T790M耐藥突變有選擇性作用，伴有EGFR突變腫瘤的患者通常會(huì)在使用TKI后發(fā)生疾病進(jìn)展和繼發(fā)腦轉(zhuǎn)移。該臨床前研究比較了AZD9291和其他TKI對(duì)EGFR突變腦轉(zhuǎn)移NSCLC在腦內(nèi)的通透性和抗腫瘤活性。結(jié)果顯示，AZD9291在小鼠和獼猴腦組織中高度分布，與之相比，吉非替尼（小鼠），CO1686（小鼠，獼猴）和阿法替尼（小鼠）在臨床前動(dòng)物模型中很少甚至檢測(cè)不到腦內(nèi)濃度。AZD9291在EGFR突變腦轉(zhuǎn)移的小鼠移植瘤模型中顯示出腫瘤縮小的療效，而CO-1686在這個(gè)模型中無活性。

GP28328：Atezolizumab聯(lián)合含鉑雙藥化療用于NSCLC的Ib期研究之安全性和療效數(shù)據(jù)更新

本研究入組非小細(xì)胞肺癌患者。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：組一Atezolizumab15mg/kg+卡鉑AUC6+紫杉醇200mg/m2 i.v. q3w （4-6cycles）；組二Atezolizumab15mg/kg+卡鉑AUC6+培美曲塞500mg/m2 i.v. q3w （4-6cycle） （培美曲塞維持治療）；組三Atezolizumab15mg/kg i.v. q3w+卡鉑AUC6 i.v. q3w+白蛋白結(jié)合紫杉醇100mg/m2 i.v. q1w （4-6cycle）。結(jié)果顯示，中位安全性隨訪4.2月。組一目前入組14、組二目前入組24、組三目前入組20。安全性方面：治療相關(guān)3/4 級(jí)AE三組分別為10例、13例、17例。5級(jí)AE僅組二發(fā)生1例。其中3/4 級(jí)治療相關(guān)AE發(fā)生較為集中的是：中性粒細(xì)胞減少、貧血及血小板減少。初步數(shù)據(jù)顯示各組ORR分別為50.0%、76.5%、56.3%；各組PR分別為4例、13例、5例；僅組三存在CR 4例。結(jié)論：Atezolizumab聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)化療治療晚期NSCLC沒有嚴(yán)重不良毒性發(fā)生。初步分析Atezolizumab和化療之間具有潛在協(xié)同作用；其它研究終點(diǎn)，包括DOR和PFS仍不成熟，會(huì)后續(xù)進(jìn)行報(bào)道； Atezolizumab單藥治療或和其它藥物聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究亦在進(jìn)行中。

臨床研究NP28761： Alectinib 在ALK陽性NSCLC中進(jìn)行的Ⅱ期研究有效性/安全性數(shù)據(jù)更新

本研究首次數(shù)據(jù)分析截止日期是2014年10月27日，已在2015年ASCO上進(jìn)行報(bào)告。此次WCLC大會(huì)報(bào)告的是截止到2015年4月27日的最新數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示Alectinib對(duì)既往克唑替尼治療失敗的ALK陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者具有穩(wěn)定而持久的臨床療效，中位PFS為8.1個(gè)月；Alectinib對(duì)存在CNS轉(zhuǎn)移病灶的患者亦顯示出明顯的臨床獲益。毒副反應(yīng)：患者對(duì)Alectinib耐受性好，3/4級(jí)毒性發(fā)生率低，未發(fā)生導(dǎo)致治療終止的胃腸道事件 。研究表明該藥對(duì)ALK陽性克唑替尼治療失敗及伴有CNS轉(zhuǎn)移病灶的晚期非小細(xì)胞肺癌患者有較好效。與此同時(shí)，一項(xiàng)一線Alectinib對(duì)比克唑替尼的全球Ⅲ期頭對(duì)頭臨床研究正在進(jìn)行中。

外科手術(shù)篇

E1505臨床研究

E1505臨床研究一項(xiàng)旨在評(píng)估早期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療聯(lián)合貝伐單抗療效的Ⅲ期臨床研究。主要研究終點(diǎn)是OS，次要研究終點(diǎn)是DFS、治療毒性反應(yīng)評(píng)估。結(jié)果顯示，1501位NSCLC患者均在術(shù)后6~12周內(nèi)按1：1隨機(jī)分為單純化療組和化療加貝伐珠單抗組，并依照化療方案、組織學(xué)特征、分期和性別分成各亞組。其中28.2%的患者為肺鱗癌。分期分別為ⅠB期（>4cm）26.2%、Ⅱ期43.8%、ⅢA期30%?；颊吖步邮?個(gè)周期化療，方案為順鉑聯(lián)用長春瑞濱或多西他賽或吉西他濱或培美曲賽。結(jié)果顯示：兩組OS無差別，均超過72個(gè)月。同樣次要終點(diǎn)DFS也得到了相似的結(jié)果。安全性方面，兩組3～5級(jí)不良反應(yīng)具有顯著差異：不良事件發(fā)生率67% vs 84%，高血壓8% vs 30%，中性粒細(xì)胞減少33% vs 38%，5級(jí)不良事件發(fā)生率沒有顯著差異，分別為16 vs 19。得出結(jié)論，與單獨(dú)輔助化療相比，加入貝伐珠單抗并未顯示出獲益。

局部進(jìn)展期NSCLC患者的胸腔鏡肺葉切除（VATS）后的長期生存情況

胸腔鏡下肺葉切除（VATS）是一個(gè)治療早期NSCLC的手術(shù)方式，本研究關(guān)注局部進(jìn)展期患者VATS手術(shù)后的長期生存情況。研究納入T3或T4期新輔助化療后的患者和腫瘤淋巴結(jié)陽性的患者。結(jié)果顯示：胸腔鏡轉(zhuǎn)開胸率為9.6%，手術(shù)時(shí)間、出血情況、置管時(shí)間與開胸手術(shù)類似，術(shù)后完成化療率二組之間也相似，VATS患者住院時(shí)間短。中位隨訪時(shí)間為36.6月，局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率在兩組無差別，3年DFS分別為50.1%和47.3%，3年總生存率： 75% vs 68.9%，P=0.878。

其他

ETOP Lungscape臨床研究

此是來自歐洲的一項(xiàng)研究，旨在明確NSCLC患者M(jìn)ET基因擴(kuò)增的發(fā)生率及其與臨床預(yù)后之間的關(guān)系。該研究有17個(gè)中心參與，其中大部分在歐洲；研究目的是評(píng)估MET表達(dá)/擴(kuò)增；分析MET基因擴(kuò)增與長期預(yù)后之間的關(guān)系。試驗(yàn)共入組1572例NSCLC患者，分為MET擴(kuò)增和無擴(kuò)增組，兩組在5年OS、5年RFS和5年TTR上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明MET擴(kuò)增對(duì)預(yù)后并無影響。與此同時(shí)，應(yīng)用SISH（銀染原位雜交）分析MET擴(kuò)增的NSCLC發(fā)生率為4.6%。