謝曉冬教授 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科主任

分子靶向治療作為這個(gè)時(shí)代腫瘤診治的風(fēng)向標(biāo)，無論是單克隆抗體還是小分子化合物，人們不斷通過各種基因檢測(cè)手段，探索能夠預(yù)測(cè)療效和改變預(yù)后的重要分子靶點(diǎn)，揭示各種基因之間的相關(guān)性，試圖將藥物從單靶點(diǎn)向多靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化。近年來在此方面開展了大量臨床和基礎(chǔ)研究并取得的一定成果，期待能夠獲得重要突破，讓分子靶向治療在診治療效方面獲得進(jìn)一步提升。

分子靶向治療的皮膚毒性

然而，世界萬物均具有雙面型，分子靶向治療亦不除外。近年來，隨著靶向藥物在臨床上的應(yīng)用逐漸增多，其毒性反應(yīng)揭開了朦朧的面紗，特別是皮膚毒性反應(yīng)最為常見，不僅影響了患者的生活質(zhì)量（QOL），嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致中止治療，極大降低了藥物的療效和患者的預(yù)后。在2005年Shepherd教授主持的BR.21研究中，人們就已發(fā)現(xiàn)皮膚毒性的發(fā)生率高達(dá)76%，約14%患者因此被迫減量或中止治療。隨后2008年TRUST研究提示皮膚毒性反應(yīng)可能是EGFR-TKI的療效預(yù)測(cè)因素，但對(duì)患者的QOL產(chǎn)生了巨大影響。2010年日本研究者針對(duì)EGFR野生型患者進(jìn)行了0705號(hào)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)EGFR野生型患者應(yīng)用厄洛替尼仍然有效，但皮膚毒性的發(fā)生率高達(dá)96%，在獲得療效的同時(shí)失去QOL，這樣的效價(jià)比值得人們深思。隨著人們對(duì)腫瘤診治模式的轉(zhuǎn)變，QOL已逐漸成為當(dāng)代腫瘤學(xué)專家學(xué)者的關(guān)注重點(diǎn)，2011年美國(guó)紐約紀(jì)念史隆凱特林癌癥中心牽頭成立了全球知名的MASCC皮膚毒性管理協(xié)作組，由Mario教授擔(dān)任組長(zhǎng)，起初成員來自全球7個(gè)國(guó)家，包括皮膚病學(xué)、腫瘤姑息治療，藥理毒理學(xué)和生活質(zhì)量評(píng)估等多個(gè)領(lǐng)域，目前已有100余位知名研究者參與其中。MASCC協(xié)作組的口號(hào)為：“當(dāng)接受分子靶向治療時(shí)，請(qǐng)關(guān)注你的皮膚、毛發(fā)和指甲。”他們?cè)谠\治疾病力求獲得最佳療效的同時(shí)，更注重人文醫(yī)學(xué)理念的推廣，將患者的QOL作為評(píng)估的重點(diǎn)，尋求在療效和QOL之間找到最佳的契合點(diǎn)。MASCC協(xié)作組在經(jīng)歷了多年研究后，推出以NCI-CTCAE4.0為基礎(chǔ)，以QOL、患者日?；顒?dòng)度（ADL）和自述的預(yù)后情況（PROs）為關(guān)注重點(diǎn)的分子靶向治療相關(guān)皮膚毒性治療指南，兼顧了生活質(zhì)量與生存期，值得向臨床推廣。

基礎(chǔ)研究

在基礎(chǔ)研究方面，研究熱點(diǎn)為皮膚毒性的發(fā)病機(jī)制，皮膚毒性作為是分子靶向治療藥物特別是EGFR-TKI，最常見的不良反應(yīng)之一，約占50%～85%，常見臨床表現(xiàn)為面部和軀干部的丘疹膿皰性皮疹、皮膚干燥發(fā)癢、甲周炎伴或不伴畸形、脫發(fā)、睫毛和面部毛發(fā)增生等。雖很少危及生命，但可嚴(yán)重影響QOL，甚至中止治療，目前發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但多種學(xué)說從不同角度對(duì)皮疹的產(chǎn)生進(jìn)行了探討。

目前普遍認(rèn)可的學(xué)說出自2006年《NatRev Cancer》雜志上來自美國(guó)LacoutureM教授的研究。他認(rèn)為EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的發(fā)病過程，首先在EGFR-TKI治療前，基底層和基底上層EGFR磷酸化，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Ki-67、周期蛋白依賴性激酶抑制劑（p27）、角蛋白1（KRT1）和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子-3（STAT3）等正常表達(dá)，在接受治療后表皮細(xì)胞中磷酸化EGFR被廢除，MAPK表達(dá)下降，使EGFR調(diào)控的角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化不成熟，p27、KRT1和STAT3上調(diào)。隨后炎癥細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)物CXCLs和CCLs 在白細(xì)胞的參與下釋放各種酶，引起組織壞死和細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞凋亡，血管膨脹，最終出現(xiàn)表皮層厚度下降，薄角質(zhì)層缺乏原有的堅(jiān)韌特點(diǎn)，提示分化異常。

此外，美國(guó)Emma教授等研究發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的病理演變過程具有一定特異性，且與痤瘡和EGFR-TKI引起的非皮疹樣改變存在一定差異。痤瘡早期表現(xiàn)為脂肪增生，脂類釋放入毛囊，隨后粉刺形成，痤瘡病毒進(jìn)行性生長(zhǎng)，導(dǎo)致濾泡壁破裂，濾泡內(nèi)容物釋放，粉刺增長(zhǎng)迅速，最終嗜中性粒細(xì)胞介入引起炎癥。而EGFR-TKI引起的非皮疹樣改變病理表現(xiàn)為早期損壞皮脂腺和濾泡上皮,進(jìn)而因發(fā)育不全導(dǎo)致毛囊皮脂腺收縮，濾泡管內(nèi)現(xiàn)多種毛球，隨后引起毛發(fā)生長(zhǎng)周期失常，角質(zhì)層上皮分化變異。對(duì)于EGFR-TKI相關(guān)性皮疹與前兩者的病理演變過程存在一定差異，首先早期表現(xiàn)為損壞皮脂腺和濾泡上皮，隨后釋放炎癥介導(dǎo)的細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致DC、T-cell、巨噬細(xì)胞涌入，最終使?jié)撛诘牟《驹鲋骋鸾Y(jié)構(gòu)異常改變。

從臨床表現(xiàn)上來看，皮疹的發(fā)展進(jìn)程主要分為四個(gè)階段：治療后第0～1周，患者皮膚可出現(xiàn)紅斑及水腫伴感覺障礙；第1～3周，出現(xiàn)丘疹膿皰樣皮疹，局部破潰，可出現(xiàn)劇烈瘙癢，部分患者耐受性較差，嚴(yán)重者需藥物減量或終止治療。治療后第3～5周，局部皮疹開始出現(xiàn)結(jié)痂，瘙癢和皮膚破潰癥狀略減輕，第5～8周出現(xiàn)局部紅斑，導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。

美國(guó)Roman教授等在2012年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)年會(huì)（ASCO）上針對(duì)皮疹出現(xiàn)的時(shí)間窗進(jìn)行了一項(xiàng)研究報(bào)道，研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者繼發(fā)于厄洛替尼的皮疹在2周內(nèi)出現(xiàn)，峰值在3～5周，隨后逐漸減退，如非必須，不應(yīng)減量。出疹時(shí)間達(dá)10周的患者，OS較好，這提示我們治療時(shí)間窗將在EGFR-TKI相關(guān)性皮疹的治療中占有重要作用，有關(guān)GFR-TKI相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制更加深入的研究值得人們關(guān)注。

臨床診治

在臨床診治方面，除了3年前提高的歐洲、美國(guó)等國(guó)家專業(yè)組織的共識(shí)推薦外，美國(guó)MASCC專家組組長(zhǎng)Lacouture教授在2015年第20屆NCCN會(huì)議上對(duì)靶向治療藥物相關(guān)皮膚毒性的治療進(jìn)行了最新總結(jié)。他認(rèn)為最佳治療策略是早期干預(yù)，這是預(yù)防癌癥治療皮膚副作用惡化的關(guān)鍵。預(yù)防性治療可以減少患者皮膚損害或防止惡化，然而大多數(shù)臨床醫(yī)生仍然習(xí)慣在發(fā)生皮疹或其他皮膚毒性反應(yīng)后才進(jìn)行治療，推薦患者開始靶向藥物治療后，皮膚毒性發(fā)生之前，應(yīng)準(zhǔn)備好能有效治療任何可能皮膚毒性的藥物，推薦EGFR抑制劑治療患者使用外用類固醇、口服抗生素、保濕劑來治療皮膚毒性。而對(duì)B-Raf抑制劑和抗血管生成藥物造成的皮膚毒性，可在手足皮膚上涂抹含有尿素或水楊酸成分的保濕劑。

我國(guó)在2008年由王潔教授執(zhí)筆推出了“EGFRI相關(guān)皮膚不良反應(yīng)中國(guó)臨床治療指導(dǎo)原則”，提出了加強(qiáng)醫(yī)患溝通，用藥前應(yīng)告之可能出現(xiàn)的皮膚毒性反應(yīng)，正確解釋皮疹嚴(yán)重程度與生存獲益的關(guān)系，增強(qiáng)患者信心等觀點(diǎn)和注意事項(xiàng)，為臨床提供了依據(jù)和參考。2014年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)肺癌學(xué)組牽頭編寫了“晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療專家共識(shí)（2013版）”，其中皮膚毒性作為組成部分也進(jìn)行了詳細(xì)講解。

此外，中醫(yī)藥可能在分子靶向治療相關(guān)皮膚毒性領(lǐng)域發(fā)揮一定作用。中醫(yī)認(rèn)為本病屬于“中藥毒”、“藥毒疹”等疾病的范疇，發(fā)病機(jī)制是由于患者先天稟性不耐，遭受藥毒內(nèi)侵，導(dǎo)致風(fēng)、熱、濕毒率先滯于皮膚腠理所致。稟賦為血熱之體，遭受藥毒，則導(dǎo)致血熱夾毒壅盛于肌膚，出現(xiàn)以紅色斑疹為主的血熱發(fā)疹證。稟賦為濕熱之體，遭受藥毒侵?jǐn)_，則導(dǎo)致濕熱夾毒壅滯肌膚，出現(xiàn)以紅色斑疹及水皰為主的濕熱發(fā)斑證。如中藥毒深重，外發(fā)肌膚則發(fā)生斑、水皰、大皰，內(nèi)侵臟腑則出現(xiàn)氣營(yíng)兩燔證。后期癥狀減退，因熱病傷陰耗氣故表現(xiàn)出熱盛傷陰證。例如目前報(bào)道的“三兩三”療法、“祛疹透邪”療法等均取得了不錯(cuò)的療效。

結(jié)語

總而言之，分子靶向藥物相關(guān)皮膚毒性的預(yù)防和處理愈加受到人們關(guān)注，已成為臨床醫(yī)生常需向患者交代和處理的棘手問題。近幾年開展的相關(guān)診治手段逐漸趨于規(guī)范化、系統(tǒng)化、個(gè)體化，但國(guó)內(nèi)鮮有影響力的大型臨床研究，多數(shù)研究均發(fā)表在二級(jí)期刊，其中以中西醫(yī)結(jié)合治療頗多。如何整合國(guó)內(nèi)醫(yī)療資源？如何將祖國(guó)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代診治理念有機(jī)結(jié)合？如何發(fā)揮中醫(yī)藥的診療優(yōu)勢(shì)？可能是國(guó)人在分子靶向治療相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)領(lǐng)域研究的一個(gè)嶄新突破點(diǎn)。