毫無疑問，EGFR-TKIs給10%-15%的轉(zhuǎn)移性非鱗狀細(xì)胞肺癌白人患者的治療帶來重大突破，主要受益者是有EGFR突變的腺癌患者。在亞洲患者中，突變比例更是接近40%，這提示EGFR抑制劑與含鉑方案化療一樣是至關(guān)重要的一線治療方案。幾個(gè)隨機(jī)III期試驗(yàn)在IV期EGFR突變患者中比較一代靶向藥（厄洛替尼或吉非替尼）和鉑類藥物的一線治療效果，發(fā)現(xiàn)EGFR-TKIs安全有效--PFS大多集中在8.4（WJTOG 3405）-13.1（OPTIMAL）個(gè)月，OS在19.3（EURTAC）-39（WTOG）個(gè)月。兩個(gè)III期臨床試驗(yàn)（LUX-Lung 3和LUX-Lung 6）比較了二代EGFR抑制劑阿法替尼與化療的療效證實(shí)了靶向藥物的安全性，PFS分別為11.1個(gè)月和11個(gè)月，OS分別為28.2個(gè)月和23.1個(gè)月。在常見突變的患者（del19和L858R）中，與化療相比，阿法替尼在OS上有3個(gè)月的明顯優(yōu)勢。然而EGFR-TKIs誘發(fā)的皮疹亦是不可忽視的問題。

盡管TKIs有一定的毒性--主要引起1到3級皮膚毒性和中度腹瀉，WTOG、IPASS和EURTAC試驗(yàn)均報(bào)道了由于不良反應(yīng)（AE），TKI停藥率分別達(dá)到16%、7%和13%。兩個(gè)LUX-Lung試驗(yàn)也報(bào)道了6%和10%的停藥率，但皮膚毒性反應(yīng)（皮疹或甲溝炎）只占1%-2%。脂溢性皮炎樣疹在EGFR-TKIs治療中的發(fā)生率為50%-80%。最近的阿法替尼III期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)皮疹或痤瘡?fù)瑯邮亲畛Ｒ姷?級和4級不良反應(yīng)（15%-16%）。慢性皮膚不良反應(yīng)包括丘疹膿皰性皮疹（所謂的痤瘡樣皮疹）、甲溝炎、皮膚干燥、頭皮異常及在皮膚和附屬器結(jié)構(gòu)上EGFR高表達(dá)導(dǎo)致的所有后果，其確切病理生理學(xué)機(jī)制不明。

表皮萎縮、角化細(xì)胞成熟異常及角化不良也有被報(bào)道。皮膚炎癥反應(yīng)是由細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)上調(diào)引起，其導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤至淋巴細(xì)胞、Langerhans細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和白細(xì)胞。中性粒細(xì)胞群也可誘發(fā)淺毛囊周圍炎或化膿性毛囊炎。然而，微生物的作用仍存爭議，雖然金黃色葡萄球菌可產(chǎn)生繼發(fā)性聚集，皮膚癬菌感染誘發(fā)須癬（須瘡）也已被報(bào)道，但早期皮疹和初始膿皰保持無菌。治療方法以使用抗生素為基礎(chǔ)，主要是口服四環(huán)素類藥物及局部使用克林霉素。一些專家也建議治療初期用抗炎藥物，主要是局部用氫化可的松，做預(yù)防用藥或在皮膚毒性發(fā)生時(shí)的治療手段。

Barbara Melosky等人報(bào)道了隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)關(guān)于是否預(yù)防性治療可以減少皮膚毒性的發(fā)生，延緩皮疹嚴(yán)重程度，提高生活質(zhì)量，最終影響OS的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。作者對皮疹發(fā)作（1級以上）積極治療（反應(yīng)性治療）和直到3級毒性發(fā)生前無任何治療（對照組）進(jìn)行比較。各組招募50例進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，最初ASCO上的發(fā)表關(guān)注于3級皮疹的發(fā)生率，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，比較預(yù)防（皮膚毒性發(fā)生前）治療組和對照組，分別達(dá)12%和28%（P = 0.045），或反應(yīng)（皮膚毒性發(fā)生后）治療組和對照組，分別為8%和28%（P =0.009）。然而，當(dāng)考慮到主要目標(biāo)時(shí)，目前論文明確指示陰性結(jié)果，因?yàn)?span>對于任意級別，在任意三組間皮疹的發(fā)生率為82%-84%，無明顯差異。雖然治療皮疹較之于不治療降低了嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率，但它并沒有解答關(guān)于系統(tǒng)的預(yù)防性治療的作用這一最初的問題。此外，之前報(bào)道的可影響長期生活質(zhì)量的低級別皮膚毒性對預(yù)防性治療無效，這也顯然是令人失望和意外的。進(jìn)一步分析表明，與對照組相比，反應(yīng)性治療并沒有顯著延長皮疹最大毒性的作用時(shí)間（分別為12天和13.3天），而預(yù)防性治療卻顯著延長了該時(shí)間（17.4天，P=0.014）。值得一提的是，對照組沒有患者出現(xiàn)皮疹完全恢復(fù)到0級，證明現(xiàn)有的治療方法的療效有限，僅在3級毒性發(fā)作時(shí)使用。

雖然皮疹可能會影響患者的依從性，但3個(gè)治療組無生存差異。該試驗(yàn)是在二線BR.21結(jié)果的背景下進(jìn)行的，因此它可能反映出在EGFR野生型接受EGFR-TKIs治療的患者身上療效有限。EGFR突變的患者中可否觀察到相同的生存結(jié)果還不能確定。一些報(bào)道表明，在EGFR突變患者中減少TKI劑量沒有降低皮膚毒性，這反映了對于EGFR突變的腫瘤即使在較低的劑量時(shí)，靶向藥物的療效仍在持續(xù)。

然而更令人費(fèi)解的是，作者分析皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)時(shí)沒有觀察到差異。一些研究結(jié)果支持了治療EGFR-TKI誘發(fā)的皮膚毒性時(shí)米諾環(huán)素的療效--推遲了皮疹的發(fā)生并降低3級皮疹的發(fā)生率；然而，病人仍然沒有感覺到他們的生活質(zhì)量提高。方法問題或過度解釋偏倚會產(chǎn)生這樣一個(gè)明顯的矛盾。首先，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，患者每4周按計(jì)劃接受腫瘤醫(yī)師訪視并用日記記錄皮疹的發(fā)生。這可能導(dǎo)致接受反應(yīng)性治療的患者出現(xiàn)1級或2級皮疹后沒有看醫(yī)生，因?yàn)樗麄儽灰蟆叭绻ふ钭兊脽o法忍受再去看醫(yī)生?！钡@仍然影響生活質(zhì)量，因此表明醫(yī)患之間視角的不同。其次，在預(yù)防治療組25%的皮疹發(fā)生率和其他兩組50%的發(fā)生率這一最初的假設(shè)，顯然高估了皮膚病治療的療效，因?yàn)槿魏渭墑e皮疹的真正發(fā)病率超過80%。因此，試驗(yàn)可能不足以發(fā)現(xiàn)任何差異。此外，生活質(zhì)量分析沒有根據(jù)初始狀態(tài)分層。總之，本試驗(yàn)未能在皮疹發(fā)生率上證明預(yù)防性治療的優(yōu)越性，雖然僅在最初皮膚病跡象出現(xiàn)時(shí)它確實(shí)提供了一些客觀數(shù)據(jù)支持治療的相對有效性。因此，理想的TKI誘導(dǎo)的皮疹的皮膚治療仍然未知。

第三代酪氨酸酶抑制劑rociletinib（CO-1686）和AZD9291可能代表了另一種解決方案，因?yàn)樗鼈儗GFR突變型有高度選擇性，已報(bào)道其發(fā)生嚴(yán)重皮疹和痤瘡的概率更低，在兩個(gè)目前正在進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)中3級或更高的皮膚毒性發(fā)生率分別為0%和1%。迄今為止的第三代TKIs的經(jīng)驗(yàn)表明它們將大幅度降低皮膚毒性。

參考文獻(xiàn)：

Pre-Emptive or Reactive Treatment of Cutaneous Rash Induced by Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors: Does It Matter? Published online before print December 28, 2015, doi: 10.1200/JCO.2015.64.7529