 10年前，一名身患急性淋巴細胞白血病、年僅6歲生命卻不足半年的女孩Emily Whitehead，跟隨家人來到了費城兒童醫(yī)院，尋找一次“奇跡”。 彼時Emily已經(jīng)嘗試過了所有能找到的治療手段，連她的醫(yī)生都已經(jīng)近乎放棄，除非是奇跡出現(xiàn)，否則她的生命已經(jīng)走到了盡頭。 但如今，Emily正在慶祝她的第十年“無癌生命”——她真的抓住了一個奇跡，從一名癌癥患者，成為了一名健康人。  為她創(chuàng)造了“奇跡”的，正是如今在癌癥治療領(lǐng)域大放異彩的療法，CAR-T細胞療法。 什么是CAR-T療法？ CAR-T細胞療法的名聲，在新興的免疫治療領(lǐng)域可以說是非常的響亮，作為細胞免疫的代表之一而受到廣泛的重視。  通常情況下，CAR-T細胞療法的流程從提取患者自身免疫T細胞開始。通過分離患者自體免疫T細胞，并在體外對這些細胞進行基因改造，為它們裝備能夠識別癌細胞表面特定抗原的嵌合抗原受體（CAR），能夠?qū)⑦@些抗癌能力普通的免疫細胞，改造成抗癌能力更加強大的CAR-T細胞。  隨后，在實驗室中將這些接受了改造的CAR-T細胞大量擴增，再輸注回患者體內(nèi)?；氐交颊唧w內(nèi)之后，這些特殊的T細胞就如同裝備了新“武器”的軍隊，如虎添翼，能夠?qū)毎M行更加有效的殺傷。 這樣的特點與優(yōu)勢，使CAR-T細胞療法成為了癌癥治療的一個全新的突破點、熱點，獲得了越來越多的認可，在更多的適應癥上得到了應用。 已上市CAR-T療法，緩解率普遍超高！ 從2021年至今，CAR-T療法展現(xiàn)出了厚積薄發(fā)之勢，多款產(chǎn)品接連上市。就在這期間，我國先后迎來了3款CAR-T療法上市，讓中國患者看到了新方案的曙光。 Liso-Cel （Lisocabtagene maraleucel，Breyanzi） 狀態(tài)：批準上市（FDA） 時間：2021年2月6日 簡介：Liso-Cel是一款基于患者自身T細胞的抗CD19療法。 適應癥：大B細胞淋巴瘤（部分類型的大B細胞淋巴瘤成年患者，這些患者在接受至少2種其它類型的全身治療方案無反應或在治療后復發(fā)） 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 【TRANSCEND NHL 001試驗（NCT02631044）】接受Liso-Cel治療的患者，整體緩解率為73%，其中完全緩解率高達53%；患者約在接受治療1個月后可以達到首次緩解或部分緩解。 中位隨訪12個月時，仍有54.7%的患者保持臨床緩解；患者的中位無進展生存期為6.8個月，中位總生存期為21.1個月；患者的1年生存率為58%。 Axi-Cel （Axicabtagene ciloleucel，Yescarta） 狀態(tài)：批準上市（FDA） 時間：2021年3月5日 簡介：Yescarta是一款CAR-CD19 T細胞療法，曾經(jīng)在濾泡性淋巴瘤適應癥上獲得FDA授予的突破性療法指定和優(yōu)先審查資格。此前，F(xiàn)DA曾經(jīng)批準過Yescarta的大B細胞淋巴瘤適應癥。此次獲批后，Yescarta成為了濾泡性淋巴瘤的首款CAR-T細胞免疫療法。 適應癥：濾泡性淋巴瘤（復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤，成年患者，經(jīng)過兩次或以上全身治療） 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 【ZUMA-5試驗】整體緩解率達到了91%，完全緩解率高達60%；中位隨訪14.5個月時尚未達到中位緩解持續(xù)時間，74%的患者緩解持續(xù)時間超過18個月。 狀態(tài)：批準上市（FDA，補充生物制劑許可） 適應癥：復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤成年患者的二線治療大劑量方案 Ide-cel （Idecabtagene vicleucel，Abecma） 狀態(tài)：批準上市（FDA） 時間：2021年3月26日 簡介：Abecma是一款BCMA導向的自體嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，由患者自體T細胞定制而成。 適應癥：多發(fā)性骨髓瘤（復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者，曾接受過4線或更多方案治療，包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和CD38單抗） 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 【多中心研究】所有患者整體緩解率72%，其中完全緩解率28%；在達到了臨床完全緩解的患者中，65%的患者緩解持續(xù)了超過12個月。 KTE-X19 （Brexucabtagene Autoleucel，Tecartus） 狀態(tài)：批準上市（FDA） 時間：2021年10月1日 簡介：一款CAR-CD19 T細胞療法，此前曾獲批用于治療套細胞淋巴瘤。 適應癥：B淋巴細胞白血?。◤桶l(fā)及難治性B淋巴細胞白血病成年患者） 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 【ZUMA-3試驗】完全緩解率56.4%，此外還有14.5%的患者達到了臨床完全緩解，僅血細胞計數(shù)未完全恢復正常，即達到了CRi；中位無進展生存期11.6個月，中位總生存期18.2個月。達到了臨床完全緩解（包括血細胞計數(shù)沒有恢復正常）的患者，中位無進展生存期為14.2個月，總生存期最短也有16.2個月；而未達到的患者，中位總生存期僅有2.4個月。 益基利侖賽注射液 （阿基侖賽；Yescarta，Axicabtagene Ciloleucel，Axi-Cel；FKC876） 狀態(tài)：批準上市（NMPA） 時間：2021年6月23日 價格：120萬人民幣/針 簡介：首款在中國上市的CAR-T細胞產(chǎn)品，為CAR-CD19-T細胞療法。 適應癥：大B細胞淋巴瘤（接受過二線或以上標準治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成年患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)性縱隔B細胞癌淋巴瘤、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的彌漫性大B細胞淋巴瘤） 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 【ZUMA-5試驗】整體緩解率達到了91%，完全緩解率高達60%；中位隨訪14.5個月時尚未達到中位緩解持續(xù)時間，74%的患者緩解持續(xù)時間超過18個月。 瑞基奧侖賽注射液 （Relma-cel，JWCAR029） 狀態(tài)：批準上市（NMPA） 時間：2021年9月3日 價格：129萬人民幣/針 簡介：第二款在中國上市的CAR-T細胞產(chǎn)品，同時也是首款正式獲批上市的國產(chǎn)CAR-CD19-T療法，由上海藥明巨諾研發(fā)。 適應癥：大B細胞淋巴瘤（經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成年患者） 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 整體緩解率為60.3%。 西達基奧侖賽注射液 （LCAR-B38M，JNJ-4528，Cilta-cel，Carvykti） 狀態(tài)：批準上市（NMPA） 時間：2022年2月28日 價格：46.5萬美元/針（約合人民幣294萬元） 簡介：第三款在中國上市的CAR-T細胞產(chǎn)品，是一款由楊森公司（Janssen）和傳奇生物合作開發(fā)的CAR-BCMA-T療法。 適應癥：多發(fā)性骨髓瘤（復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者） 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 【CARTITUDE-1試驗】整體緩解率98%，其中83%的患者達到嚴格的完全緩解；患者18個月無進展生存率66%，2年無進展生存率61%；18個月總生存率81%，2年總生存率74%。 這些在研CAR-T療法也值得關(guān)注 除了上面幾款已經(jīng)上市的產(chǎn)品，還有更多的CAR-T細胞產(chǎn)品正處于上市前的階段，逐步積累臨床試驗數(shù)據(jù)，或者已經(jīng)提交了上市申請，距離正式與患者見面只差臨門一腳。 它們當中，有許多潛力不亞于上市產(chǎn)品的“新秀”，在這段期間獲得了FDA的各類許可或“頭銜”，例如孤兒藥稱號、快速通道資格、再生免疫高級療法等等。 Cilta-cel （Ciltacabtagene autoleucel，國內(nèi)名稱：西達基奧侖賽注射液） 狀態(tài)：（FDA）優(yōu)先審查 適應癥：多發(fā)性骨髓瘤（復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤） 簡介：CAR-BCMA-T細胞療法 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 【CARTITUDE-1試驗】整體緩解率98%，其中83%的患者達到嚴格的完全緩解；患者18個月無進展生存率66%，2年無進展生存率61%；18個月總生存率81%，2年總生存率74%。 ALLO-715 狀態(tài)：（FDA）RMAT稱號，孤兒藥稱號 適應癥：多發(fā)性骨髓瘤（復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤） 簡介：CAR-BCMA-T細胞療法 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 【UNIVERSAL試驗】在接受了3.2×10^6（3.2億）CAR-T細胞輸注的患者中，整體緩解率達到了60%。患者中位治療線數(shù)為5線。 Kymriah （Tisagenlecleucel） 狀態(tài)：（FDA）新適應癥優(yōu)先審查 適應癥：濾泡性淋巴瘤（復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤的二線以上治療） 簡介：CAR-CD19-T細胞療法，曾獲批用于復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤成年患者 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 【JULIET試驗】613例患者整體緩解率為57.4%，其中42.4%的患者為完全緩解。 CTX110 狀態(tài)：（FDA）RMAT稱號 適應癥：B細胞惡性腫瘤（復發(fā)或難治性CD19陽性B細胞惡性腫瘤） 簡介：同種異體CAR-CD19-T細胞療法 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 【CARBON試驗】在符合意向治療標準的24例患者當中，第2個劑量組接受CTX110治療的整體緩解率為58%，其中包括38%的患者達到了臨床完全緩解。 CT120 狀態(tài)：（FDA）孤兒藥稱號 適應癥：急性淋巴細胞白血病 簡介：CD19/CD22雙靶向嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法 C-CAR039 狀態(tài)：（FDA）RMAT稱號，快速通道 適應癥：彌漫性大B細胞淋巴瘤 簡介：CD19/CD20雙靶向嵌合抗原受體-T細胞療法 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 【Ⅰ期試驗】復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤患者整體緩解率91.7%，其中完全緩解率83.3%。 CT103A 狀態(tài)：（FDA）孤兒藥稱號 適應癥：多發(fā)性骨髓瘤 簡介：CAR-BCMA-T細胞療法 相關(guān)臨床試驗及數(shù)據(jù)： 【Ⅰ期試驗】在18例復發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者當中，CT103A的整體緩解率為100%，其中72.2%的患者達到了完全緩解的標準；1年無進展生存率58.3%。 Liso-Cel （Lisocabtagene maraleucel，Breyanzi） 狀態(tài)：（FDA）優(yōu)先審查，已接受上市審批申請 簡介：CAR-CD19-T細胞療法 適應癥：大B細胞淋巴瘤（前線治療失敗的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤成年患者） CAR-T vs 實體瘤，潛力初顯！ 目前為止所有已經(jīng)上市的CAR-T細胞療法所針對的癌種都是各類血液系統(tǒng)腫瘤，即使將有希望上市的療法計算在內(nèi)，針對實體瘤的項目也寥寥無幾。CAR-T療法突破實體腫瘤的難度如此之大，只有少數(shù)的“精英”，才能在這個最困難的“戰(zhàn)場”上。 1 胃癌，以及一部分實體瘤 Claudin 18.2屬于緊密連接蛋白家族中的一種亞型，在多種腫瘤組織中高度表達，比如胃癌（60%~80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%~50%）和肺癌（40%~60%）等，但是在正常組織中幾乎沒有表達，因而具有出色的治療潛力。作為一個胃癌的新興靶點，Claudin 18.2最大的特點在于，過半數(shù)的患者能夠跨過“突變類型”這個門檻，有機會使用這一靶點的藥物。 CT041是一款由我國自主研發(fā)的CAR-T細胞制劑，也是目前進展最快、成果最多的實體瘤CAR-T項目之一，在CAR-Claudin 18.2-T細胞療法當中很有代表性。 2021年ESMO大會更新的療效數(shù)據(jù)非常出色：接受CT041治療的患者，所有患者的整體緩解率達48.6%，疾病控制率達73%；所有胃癌患者整體緩解率為57.1%。對于既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者，整體緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%。 毫無疑問，CT041是所有針對實體瘤的CAR-T細胞療法當中進展最快、當前療效最理想的方案之一。目前這一方案仍在招募受試者，有機會嘗試的患者一定不要錯過！希望了解相關(guān)項目的患者，可以咨詢基因藥物匯（400-686-1602）獲取幫助。 2 腦膠質(zhì)瘤 位于腦部的惡性腫瘤，不論是原發(fā)或者轉(zhuǎn)移的，危險性都會更嚴重，治療起來也會相對更困難。腦膠質(zhì)瘤就是一種起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞的顱內(nèi)腫瘤，也是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤。這類患者的治療以手術(shù)切除為主，結(jié)合放化療，但整體來說療效欠佳。 用免疫細胞來治療腦部腫瘤是一種很有創(chuàng)造性的嘗試，但幸運的是我們看到了希望。根據(jù)研究，使用GD2導向的CAR-T細胞療法（GD2-CART）治療H3K27M突變的彌漫性腦橋腦膠質(zhì)瘤（DIPG）和脊髓彌漫性中線神經(jīng)膠質(zhì)瘤（DMG）的兒童和年輕成年患者，都表現(xiàn)出了有潛力的療效。 目前這款療法公開的試驗還比較初期，仍在探索一個安全并有效的劑量水平（通俗來說就是給患者輸注的細胞數(shù)量），不過已經(jīng)展現(xiàn)出了不錯的潛力：10例病灶可評估的患者，9例展現(xiàn)出了影像學和/或臨床獲益。 其中，一名患有sDMG的31歲患者，腫瘤幾乎完全消失（體積縮?。?5%）；另一名患有DIPG的17歲患兒，腦橋腫瘤幾乎完全消失（體積縮?。?8%）。 對于腦部腫瘤來說，這個療效非常不錯！ 3 表達間皮素的實體瘤 間皮素又稱MSLN，這是一個近期在CAR-T以及CAR-NK療法當中比較熱門的靶點。 正常情況下，MSLN在間皮細胞當中表達，其功能與細胞粘附有一定的關(guān)聯(lián)。MSLN在多類人類腫瘤當中過表達，常見的包括間皮瘤（85%~90%）、胰腺癌（80%~85%）、卵巢癌（60%~65%）、肺癌（60%~65%）、膽管癌（60%~65%）、胃癌（50%~55%）、結(jié)腸癌（40%~45%）、胸腺癌（40%~45%）、食管癌（35%~40%）、乳腺癌（25%~30%）以及子宮內(nèi)膜癌（20%~25%）等。 這樣的特點，讓MSLN自發(fā)現(xiàn)以來就成為了細胞免疫治療研究的焦點。它就像是一個頗具潛力的“靶子”，能夠指導經(jīng)過修飾的免疫細胞從眾多的細胞當中發(fā)現(xiàn)并“瞄準”癌細胞，并且避開正常的細胞。  MSLN：間皮素；APC：抗原呈遞細胞；ADC：抗體-藥物偶聯(lián)物；mAb：單克隆抗體：CAR-T：嵌合抗原受體T細胞。 至于靶向MSLN的CAR-T細胞療法，在研的臨床試驗項目很多，其中部分已經(jīng)公開了數(shù)據(jù)，覆蓋的癌種同樣豐富。 有胰腺導管腺癌患者通過CAR-MSLN-T療法達到部分緩解，及胰腺癌患者通過CAR-MSLN-T療法達到疾病穩(wěn)定；惡性胸膜間皮瘤患者中，多例通過CAR-MSLN-T療法顯著地延長了無進展生存期達3.8~5.4個月。此外，卵巢癌等比較多發(fā)的癌種當中，同樣有患者顯著獲益。 目前，靶向MSLN的CAR-T及CAR-NK療法臨床試驗正在招募患者，部分癌種患者有望入組。希望嘗試這類新方案的患者，可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）了解詳情，提交病例進行入組篩選。 4 甲狀腺髓樣癌 讓CAR-T療法有底氣挑戰(zhàn)甲狀腺髓樣癌的，是GFRα4蛋白這個特殊的靶標。 GFRα4蛋白和甲狀腺髓樣癌是什么樣的關(guān)系呢？Roger B. Cohen博士表示，據(jù)他所知，所有的甲狀腺髓樣癌細胞都會表達這個東西，而且GFRα4蛋白是甲狀腺髓樣癌細胞獨有的靶標。 這樣的特質(zhì)讓靶向GFRα4蛋白的CAR-T細胞成為了甲狀腺髓樣癌的一種有潛力的療法。只要想一想CAR-Claudin 18.2-T細胞療法對于胃癌的價值，就能明白這種靶向GFRα4蛋白的CAR-T療法的意義了。 這一類型藥物的第一階段試驗剛剛注冊，還沒有可供參考的人體試驗療效數(shù)據(jù)。不過我們非常期待它在后續(xù)試驗當中的表現(xiàn)。 新療法也能免費用，CAR-T臨床試驗招募中 當然，CAR-T療法的花費顯然是不菲的。在三款已經(jīng)獲批的CAR-T細胞產(chǎn)品中，其中相對便宜的Yescarta費用為37.3萬美元，Kymriah的費用更是高達47.5萬美元。即使是在中國上市的價格，首款CAR-T制劑的價格也達到了120萬元一針，第二款的定價是129萬一針。 我國是CAR-T細胞療法研究及臨床試驗項目最多的國家，大量國內(nèi)中心的試驗項目正在招募中國患者。對于符合適應癥需求的患者來說，這是一個提前享受新藥治療且避免巨額開銷的好渠道。希望嘗試CAR-T療法以及其它免疫細胞療法的患者，可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）了解詳情。  希望了解國外最新藥物治療方案？ 試試與國際知名專家直接對話！ “匯”抗癌系列 *基因藥物匯提醒：本文中涉及的藥物及方案仍處于臨床研究階段，數(shù)據(jù)來源為已經(jīng)發(fā)表的論文或會議摘要，僅供專業(yè)人士參考，不能作為真實世界應用效果的保障。新藥臨床試驗應在醫(yī)生或?qū)I(yè)人士的指導下進行，基因藥物匯不建議患者自行使用本文中涉及的任何一款藥物。 |
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