相信大家都聽說過2019年轟動一時的聊城“假藥案”。

截圖自百度百科

2019年3月，公安部門的偵辦結(jié)果認(rèn)為，陳宗祥醫(yī)生不構(gòu)成犯罪，終止偵查。但這場事件就像一個導(dǎo)火索，將“購買和使用進口藥”這件事放在了明面上。

近段時間，因為包括 @腫瘤內(nèi)科張煜醫(yī)生 和 @燒傷超人阿寶 在內(nèi)的多位醫(yī)學(xué)類大V加入了話題的討論，以及患方當(dāng)事人親屬的參與，這一事件的熱度再次長時間走高。

直到兩天前、也就是今年2月19日，張煜醫(yī)生貼出長文道歉；這場跨越了三年之久的事件，最終在今天早上7點半，以醫(yī)方當(dāng)事人陳宗祥醫(yī)生的女兒發(fā)布長文章回應(yīng)而落下了帷幕。

相信大家都已經(jīng)從各個渠道了解過整個事件的始末，那么我們在此就不做贅述。當(dāng)然，就算是沒關(guān)注過這個事件的讀者，恐怕也聽說過2018年的《我不是藥神》這部電影。

因為《藥神》這部電影帶來的社會反響，以及聊城“假藥案”中暴露出來的問題，2019年8月發(fā)布的新版《藥品管理法》當(dāng)中做出了一項巨大的改變——進口的、未獲批的境外新藥，將不再按照“假藥”論處了。

“少量進口”，情節(jié)較輕的，可以減輕處罰；未造成傷害或延誤治療的，可以免予處罰。換句話說，像聊城“假藥案”這樣將進口藥一律認(rèn)定為“假藥”的事件，按照新的《藥品管理法》，理論上將不會再出現(xiàn)。

作為一個專注腫瘤藥物科普的平臺，這一次，我們想給大家講的是，曾居于整個事件中心的這款藥物，卡博替尼，以及這個事件給患者們帶來的改變。

卡博替尼（Cabozantinib，Cabometyx）這款藥物經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市得很早，它最大的特點在于靶點非常多，囊括了c-MET、VEGFR1~3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT至少九大靶點。

與其它絕大部分靶向藥物列在一起，卡博替尼的靶點目錄長得驚人。我們都知道非小細(xì)胞肺癌常用藥當(dāng)中的克唑替尼就是一個多靶點的“萬金油”藥物（ALK/ROS1/c-MET/MST1R），除了適應(yīng)癥范圍內(nèi)的ALK和ROS1以外，幾款c-MET抑制劑獲批之前，克唑替尼還常被用于治療各類MET異常的非小細(xì)胞肺癌。而卡博替尼的靶點比克唑替尼還要多。

這樣多靶點的特點，給卡博替尼帶來了“萬金油”一樣的特質(zhì)，經(jīng)常被稱為抗癌“多面手”，適應(yīng)癥涵蓋了肝癌、腎癌、甲狀腺癌等，在軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌以及腸癌等多類實體瘤的治療當(dāng)中，也有經(jīng)試驗證實的不錯療效。

2021年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了納武單抗與卡博替尼的聯(lián)合用藥方案，用于一線治療晚期腎細(xì)胞癌患者。

根據(jù)CHECKMATE-9ER試驗的結(jié)果，接受納武單抗+卡博替尼治療的患者中位無進展生存期16.6個月，整體緩解率55.7%，均顯著超過了舒尼替尼治療的患者的8.3個月和27.1%。

除此以外，卡博替尼方案二線治療曾經(jīng)接受過免疫檢查點抑制劑治療的腎細(xì)胞癌患者，也有一些比較有參考性的數(shù)據(jù)公布。

2022年ASCO泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會上發(fā)布的最新數(shù)據(jù)。其中一線使用了伊匹木單抗+納武單抗“O+Y”組合的患者，二線卡博替尼治療的中位總生存期為21.44個月；一線使用免疫檢查點抑制劑+抗血管生成抑制劑方案的患者，二線卡博替尼治療的中位總生存期為15.68個月。

如果患者一線使用了其它的方案，二線卡博替尼治療的中位總生存期為18.41個月。

2019年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了卡博替尼用于治療肝癌的適應(yīng)癥，該批準(zhǔn)基于Ⅲ期CELESTIAL試驗的結(jié)果。

受試患者的肝功能完好（Child-Pugh A期），曾經(jīng)接受過包括索拉非尼在內(nèi)的，1~2種針對肝癌的全身性治療后疾病進展。卡博替尼治療顯著延長了患者的中位總生存期（10.2個月 vs 8.0個月）以及中位無進展生存期（5.2個月 vs 1.9個月）。

2021年9月，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)了卡博替尼的新適應(yīng)癥，用于治療12歲及以上的局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌成年及兒童患者，這些患者應(yīng)在前線抗VEGF靶向治療后進展且放射性碘難治。

該資格的授予基于Ⅲ期COSMIC-311試驗（NCT03690388）的結(jié)果。接受安慰劑治療的患者，無進展生存期僅僅維持了1.9個月；接受卡博替尼治療的患者，中位無進展生存期長達(dá)11.0個月。

1.9個月和11.0個月，卡博替尼的無進展生存期達(dá)到了安慰劑的近6倍，提升幅度接近5倍！

除此以外，研究者表示，接受卡博替尼治療的意向性治療人群中，76%的患者病灶大小有縮小，而接受安慰劑的患者中僅有29%。

在非小細(xì)胞肺癌這個適應(yīng)癥上卡博替尼尚未獲批，但已經(jīng)有了一些比較具有參考性的數(shù)據(jù)。

舉例而言，對于已經(jīng)接受過免疫檢查點抑制劑（包括PD-1抑制劑等）治療并進展的患者來說，卡博替尼能夠抑制與免疫細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)的部分激酶，進而再次增強患者對于免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)。這種理論在腎癌和肝癌當(dāng)中已經(jīng)得到了驗證，在非小細(xì)胞肺癌這個適應(yīng)癥上，小型的COSMIC-021試驗給出了一些有價值的數(shù)據(jù)。

卡博替尼+阿特珠單抗治療的整體緩解率為23%，疾病控制率為83%，中位緩解持續(xù)時間為5.6個月。

在結(jié)直腸癌適應(yīng)癥上，卡博替尼與帕尼單抗（一款腸癌常用EGFR抑制劑）治療KRAS突變陰性的結(jié)直腸癌臨床試驗有一些值得參考的數(shù)據(jù)，此外，在部分小型試驗當(dāng)中，卡博替尼單獨治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌也有不錯的效果，疾病控制率72.7%。

這次事件當(dāng)中的患者，情況有些特殊。根據(jù)目前能夠查找到的信息，以及幾位當(dāng)事人的描述，患者屬于多部位原發(fā)腫瘤的患者，包括小細(xì)胞肺癌和膀胱癌。

陳醫(yī)生向他推薦卡博替尼時的主要依據(jù)，是卡博替尼治療膀胱癌的部分試驗結(jié)果。舉例來說，在一項發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學(xué)》上的小型Ⅱ期試驗當(dāng)中，納入42例“重度治療”（也就是接受過多種方案治療、當(dāng)前無標(biāo)準(zhǔn)方案選擇）的患者接受卡博替尼單藥治療，整體緩解率為19%，臨床獲益率64%。

其中對于骨骼受累的患者，中位無進展生存期為3.7個月，6個月和12個月無進展生存率分別是37%和10%；中位總生存期為8.1個月，6個月和12個月生存率分別為64%和26%。

但目前為止，卡博替尼仍然沒能在中國申報上市。

從聊城事件當(dāng)中，我們能夠清晰地看到醫(yī)生希望幫助患者找到更好的治療方案的無私關(guān)切之情，但也能夠看出，未在中國患者群體中進行臨床試驗驗證療效與不良反應(yīng)、未獲得中國批準(zhǔn)上市的藥物，在患者私下應(yīng)用的時候，完全可能會出現(xiàn)各種各樣的嚴(yán)重后果，必須慎重。

從患者的角度來說，自行購藥用藥，每一個步驟都存在著難以察覺的風(fēng)險。從各種渠道購得的藥物是否正規(guī)？患者自身選擇的用量是否合適？甚至于，如果沒有在這方面用藥經(jīng)驗豐富的專家指導(dǎo)，患者很難正確判斷自己的疾病是否符合這種藥物的適應(yīng)癥、自己的體力狀態(tài)及前期不良事件發(fā)生的歷史是否會影響后續(xù)這種藥物的治療，極有可能用錯藥。

這諸多風(fēng)險結(jié)合起來，像上面那個案例當(dāng)中一樣，最終導(dǎo)向了最壞的結(jié)局。

但是，但凡有一絲的治療希望，我們都希望患者能夠牢牢地抓住。遇到這種未上市的新藥，患者應(yīng)該怎么辦呢？

第一，根據(jù)2019年更新后的《藥品管理法》，在國外上市的新藥，部分情況下，在國內(nèi)使用可以不被視為“假藥”了。

針對這一策略，我們國家已經(jīng)在部分地區(qū)建立了“醫(yī)療先行區(qū)”，讓患者能在國內(nèi)合法地獲得并使用國內(nèi)尚未上市的進口藥。舉例來說，海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)首先進行了相關(guān)的嘗試，目前患者已經(jīng)可以通過先行區(qū)的醫(yī)院獲得進口藥物的治療。限于篇幅，具體情況我們在這里不做贅述，如果大家有需要，可以聯(lián)系臨床新藥招募中心（400-686-1602）了解詳情。

第二，患者可以選擇接受臨床試驗，或者同類藥物的臨床試驗。

以卡博替尼為例。目前這款藥物還沒有踏入中國市場，但國產(chǎn)的同類型藥物的臨床試驗可完全不少。這些藥物是已經(jīng)經(jīng)過了早期驗證，并且有專門負(fù)責(zé)的專家時時監(jiān)控患者的疾病發(fā)展，絕不會放任病情發(fā)展至無可挽回的地步。希望參加臨床試驗的患者，可以聯(lián)系臨床新藥招募中心（400-686-1602），經(jīng)過中心醫(yī)生初步評估，篩選有機會申請的新藥臨床試驗項目。

第三，患者可以選擇國內(nèi)、國際的專家會診，由國內(nèi)外權(quán)威專家提供治療指導(dǎo)。

國內(nèi)專家更加了解國內(nèi)癌癥治療的前沿手段、更熟悉國內(nèi)患者實情，而經(jīng)過FDA批準(zhǔn)并應(yīng)用多年的藥物，國外專家的用藥經(jīng)驗會更加豐富一些。如果患者的需求強烈，也可以尋求國內(nèi)外專家的會診。由這些權(quán)威的專家、患者自己的主治醫(yī)生以及患者或家屬三方共同討論，結(jié)合患者的病情與實際需求，真正做到“多學(xué)科團隊診療”，為患者分析出最合適的用藥方案。

這三類方法適合不同的患者，沒有優(yōu)劣之分，患者們可以結(jié)合實際需求選擇。不論是想?yún)⒓訃a(chǎn)藥物的臨床試驗，還是希望了解外國專家會診的方案，都可以聯(lián)系我們，中心的老師們非常榮幸能夠幫助癌癥患者們尋找一種更優(yōu)質(zhì)的方案。