【原】上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院：離子治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的早期經(jīng)驗(yàn)

ProtonCN 2021-08-24

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惡性膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤，是人類已知的最具侵襲性的惡性腫瘤之一。包括多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)和間變性星形細(xì)胞瘤(AA)在內(nèi)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤(HGGs)具有進(jìn)展快、彌漫性浸潤(rùn)的特點(diǎn)，腫瘤無(wú)法完全切除。手術(shù)切除及高劑量放射治療(RT)后腫瘤普遍復(fù)發(fā)。

帶電粒子(例如質(zhì)子和碳離子)具有優(yōu)越的物理學(xué)特性，一項(xiàng)劑量學(xué)研究結(jié)果表明，與光子放療相比，離子治療改善了膠質(zhì)瘤的劑量學(xué)分布。此外，離子治療可能改善療效并降低毒性反應(yīng)。

除了物理學(xué)特性，重離子(例如碳離子)還具有更高的線性能量傳遞(LET)。建議碳離子對(duì)GBM細(xì)胞的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)(RBE)為3~5，一些體外研究結(jié)果表明，與低LET的質(zhì)子治療(PRT)或光子放療相比，碳離子治療(CIRT)對(duì)GBM和神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞系均具有更高的殺傷效率。CIRT在低氧條件下(GBM腫瘤的特征)可能更有效的殺傷細(xì)胞。

日前，上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院的研究人員分享了離子治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的早期經(jīng)驗(yàn)，原文發(fā)表于《Cancer》雜志，點(diǎn)擊“閱讀原文”或聯(lián)系質(zhì)子中國(guó)小編(微信號(hào)：ProtonCN)獲取全文。

研究方法

研究納入了50例惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者：34例多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和16例間變性膠質(zhì)瘤。其中24例患者接受了質(zhì)子治療(60 GyE/30 F)，26例患者接受了質(zhì)子治療加碳離子治療的劑量遞增方案。所有患者因年齡或O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動(dòng)子甲基化而接受替莫唑胺(temozolomide)治療。分析患者無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)和總生存率(OS)以及治療引起的毒性反應(yīng)情況。

表：患者特征與治療情況

BED：生物等效劑量， CIRT：碳離子治療，GyE：戈瑞， Fx：分割次數(shù)，KPS：Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分，MGMT：O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，NA：不適用，PRT：質(zhì)子治療。前8例患者中有4例接受了全切除術(shù)。

研究結(jié)果

疾病控制和生存情況

中位隨訪時(shí)間為14.3個(gè)月(范圍為4.8~39.6個(gè)月)，患者12個(gè)月和18個(gè)月的OS率分別為87.8％(95％CI, 77.6％~98.0％)和72.8％(95％CI, 56.7％~88.9％)；12個(gè)月和18個(gè)月的PFS率分別為74.2％(95％CI, 60.9％~87.5％)和59.8％(95％CI, 43.1％~76.5％)。

整體的(A)總生存期和(B)無(wú)進(jìn)展生存期曲線。

此外，GBM患者的12個(gè)月和18個(gè)月OS率分別為77.4％和61％，相應(yīng)的PFS率為61.3％和42.7％。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的疾病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，3級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者12個(gè)月和18個(gè)月OS和PFS率均為100％。

隨訪期間，12例患者出現(xiàn)了放射學(xué)上明顯的局部衰竭或進(jìn)展。3例患者在放療區(qū)域外出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。無(wú)患者發(fā)生邊緣復(fù)發(fā)。1例患者在離子治療后6個(gè)月經(jīng)MRI診斷為“疾病進(jìn)展”，隨后接受了手術(shù)切除，病理確認(rèn)完全緩解(即偽進(jìn)展)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者(62歲，野生型IDH，MGMT啟動(dòng)子未甲基化)，接受了帶有碳離子增強(qiáng)治療與標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)子治療。隨訪磁共振圖像，腫瘤殘留顯示為T1對(duì)比度增強(qiáng)的異常信號(hào)和18 F-氟乙基酪氨酸攝取量較高(Pre-RT)；放療后1個(gè)月(1M post-RT)腫瘤殘留縮??；放療后4個(gè)月(4M post-RT)出現(xiàn)手術(shù)切緣的病灶信號(hào)增強(qiáng)，放療后6個(gè)月縮小(6M post-RT)，期間繼續(xù)替莫唑胺化療，被認(rèn)為是偽進(jìn)展；10個(gè)月(10M post-RT)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。

毒性反應(yīng)

29例患者出現(xiàn)1級(jí)與治療相關(guān)的急性不良反應(yīng)即皮炎/脫發(fā)。11例患者出現(xiàn)放療誘導(dǎo)的晚期不良反應(yīng)即腦壞死，其中6例患者為1級(jí)，5例患者為2級(jí)。無(wú)患者出現(xiàn)3、4或5級(jí)毒性反應(yīng)。

預(yù)后因素

單因素分析顯示，年齡(>50 vs ≤50歲)、WHO疾病分級(jí)(3 vs 4)和Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(> 80 vs ≤80)是OS的重要預(yù)后因素。IDH突變和WHO疾病分級(jí)對(duì)預(yù)測(cè)PFS具有重要意義。此外，MGMT啟動(dòng)子甲基化、Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分和年齡顯示出預(yù)測(cè)PFS的趨勢(shì)。在多變量分析中未發(fā)現(xiàn)PFS或OS的重要預(yù)測(cè)因素。

總生存率：(A)患者年齡，(B) Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)和(C)世界衛(wèi)生組織(WHO)疾病分級(jí)。

結(jié)論

劑量≥60 GyE的離子治療與替莫唑胺同時(shí)使用對(duì)HGG患者是安全的，并且可能是有效的?；颊?8個(gè)月的OS和PFS率分別為72.8％和59.8％。沒(méi)有觀察到急性或晚期嚴(yán)重毒性反應(yīng)。我們正在進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)研究增加碳離子治療的照射劑量是否可以進(jìn)一步改善疾病局部控制情況并延遲PRT后的局部復(fù)發(fā)情況。(質(zhì)子中國(guó) 編譯報(bào)道)

參考文獻(xiàn)：Kong L,Wu J,Gao J,et al. Particle radiation therapy in the management of malignant glioma: Early experience at the Shanghai Proton and Heavy Ion Center[J].Cancer,2020.DOI:10.1002/cncr.32828

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