新診斷WHO II和III級(jí)膠質(zhì)瘤，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療是最大范圍安全切除+后期的放化療。盡管相比GBM其預(yù)后良好，但所有患者最終均會(huì)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)后預(yù)后差，特別是腫瘤出現(xiàn)惡性變后，而且許多患者化療是僅有的治療選擇。

研究顯示這部分患者的化療反應(yīng)率為40-60%，1p19q共缺失的患者對(duì)治療更敏感，且反應(yīng)時(shí)間更長(zhǎng)。復(fù)發(fā)后常顯示生長(zhǎng)率增加、MRI增強(qiáng)和水腫。組織學(xué)上常類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，顯示血管內(nèi)皮增值和壞死。

由于貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)GBM上獲得的良好效果，有研究報(bào)道在WHO II和III級(jí)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后也獲得相似的結(jié)果。

基于此，來自新西蘭Amsterdam vu大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的MartinJ van den Bent等行此TAVAREC 2期RCT研究，評(píng)估貝伐珠單抗在WHO II和III級(jí)膠質(zhì)瘤首次復(fù)發(fā)后的作用。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，WHO 體力評(píng)分0-2，初次手術(shù)病理為WHO II或III級(jí)膠質(zhì)瘤，初次復(fù)發(fā)，放療或/和化療后復(fù)發(fā)，放療結(jié)束后至少3月，化療結(jié)束后至少6月。不允許大劑量放療（＞65Gy）、立體定向放療、間質(zhì)內(nèi)放療，除非組織學(xué)確定復(fù)發(fā)?；颊邇H能接受一線化療，如PCV或TMZ。為避免混雜，我們僅納入1p19q未共缺失的患者。先前不允許接受抗血管治療。復(fù)發(fā)后允許手術(shù)，術(shù)后不要求測(cè)量殘余，但需要組織學(xué)證實(shí)復(fù)發(fā)。對(duì)不要求手術(shù)患者，需出現(xiàn)MRI增強(qiáng)病灶（增強(qiáng)大于10mm）?；颊哂凶銐虻难簩W(xué)、肝腎功能儲(chǔ)備。隨機(jī)分配到單藥替莫唑胺組和替莫唑胺聯(lián)合貝伐珠單抗治療組。單藥組TMZ 200mg/m2口服5/28方案最大12周期，聯(lián)合組則同樣的化療方案聯(lián)合BEV10mg/kg /2周直至腫瘤進(jìn)展。BEV治療在腫瘤進(jìn)展、不可接受的毒性或患者拒絕后停用。1個(gè)治療周期為4周。反應(yīng)評(píng)估依據(jù)RANO標(biāo)準(zhǔn)。

由于GBM貝伐珠單抗治療相關(guān)的假性進(jìn)展，我們應(yīng)用12月OS率作為第一終點(diǎn)。第二終點(diǎn)則評(píng)估最高的總反應(yīng)（客觀反應(yīng)（部分和完全）和反應(yīng)間期），中位OS和6月12月的PFS及24月的OS，安全劑量及患者導(dǎo)向標(biāo)準(zhǔn)，包括臨床或神經(jīng)功能無(wú)惡化生存、激素使用、生活質(zhì)量。并分析亞組的IDH狀態(tài)。

結(jié)果

2011年2月8日-2015年7月31日，共納入155例患者，隨機(jī)分組：TMZ單藥組77例，聯(lián)合組78例。中位年齡43.4歲（34.3-51.8歲），101例IDH突變（65%），42例患者先前接受化療（27%）。各組均11例GBM。22例GBM中，10例IDH突變，2例未獲得IDH狀態(tài)。治療周期單藥組中位為7（3-12），聯(lián)合組為8（6-12）。截止2017年1月10日，中位隨訪28.0月，135/155（87%）疾病進(jìn)展，24例（15%）仍存活。1年OS分析時(shí)，單藥組44/72（61%）、聯(lián)合組38/69（55%）例患者存活。TMZ組中位OS14.8月，聯(lián)合組中位OS12.9月。

2年時(shí)，TMZ單藥組25%、TMZ聯(lián)合BEV組24%患者存活。TMZ組中位OS 14.8月，聯(lián)合組中位OS 12.9月。中位PFS單藥組6.3月，聯(lián)合組5.9月?？陀^反應(yīng)率，單藥組32/72（44%）、聯(lián)合組36（52%）/69。中位反應(yīng)時(shí)間TMZ5.7月，聯(lián)用組5.6月。12月OS單藥組63.1%，聯(lián)用組59.8。12月PFS單藥組30.3%，聯(lián)合組27.6%。

COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示單藥組與聯(lián)合用藥組治療結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。亞組分析，IDH突變對(duì)單藥組或聯(lián)合組并不與生存獲益相關(guān)。MGMT啟動(dòng)子甲基化6月PFS59.3%，未甲基化患者6月PFS則僅為29.4%。性別、年齡、復(fù)發(fā)后手術(shù)、先前化療、額葉受累、初次腫瘤分級(jí)并無(wú)預(yù)后價(jià)值。初始診斷為WHO II級(jí)與III級(jí)生存并無(wú)差異（14.5VS14.8月）。

MGMT狀態(tài)：甲基化VS非甲基化OS16.0VS9.8月，P＜0.001。IDH狀態(tài)：野生型VS突變型OS 10.2VS15.2月，P＜0.001。多因素分析顯示IDH 狀態(tài)和MGMT狀態(tài)與預(yù)后獨(dú)立相關(guān)（IDH突變HR0.50，P=0.004；MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)HR0.48，P=0.002）。應(yīng)用分子和臨床因素分析，最大病變直徑、WHO 體力狀態(tài)評(píng)分、IDH和甲基化狀態(tài)為獨(dú)立預(yù)后因素。

最常見的毒性反應(yīng)是血液學(xué)毒性：?jiǎn)嗡幗M 17/75（23%）、聯(lián)合組25/76（33%）出現(xiàn)3或4級(jí)血液學(xué)毒性。其它最常見的不良事件是神經(jīng)系統(tǒng)錯(cuò)亂。

結(jié)論

1p19q未共缺失的復(fù)發(fā)WHO II和III級(jí)膠質(zhì)瘤，應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合替莫唑胺并無(wú)生存或生存質(zhì)量獲益。將來針對(duì)1p19q完整的膠質(zhì)瘤可以聯(lián)合II和III級(jí)，但應(yīng)該區(qū)分IDH突變型和IDH野生型。本研究結(jié)果并不支持將來行進(jìn)一步3期試驗(yàn)。

本文由唐都醫(yī)院膠質(zhì)瘤中心冀培剛編譯，王樑教授審校；并授權(quán)神外前沿轉(zhuǎn)載；

Ref:Martin J van den Bent,Martin Klein, Marion Smits,et al. Bevacizumab and temozolomide in patients with first recurrence of WHOgrade II and III glioma, without 1p/19q co-deletion (TAVAREC): a randomisedcontrolled phase 2 EORTC trial. Lancet Oncol 2018. Published Online August 13, 2018.http://dx./10.1016/

S1470-2045(18)30362-0.