摘要

左旋多巴誘導的異動癥(LID)是帕金森病患者用左旋多巴治療后常見的癥狀。這種副作用通常是在長期治療后出現(xiàn)的，但有時甚至在幾天或幾個月的治療后也會出現(xiàn)這種情況。LID大致可分為劑峰異動癥、劑末或關(guān)期肌張力障礙和雙相異動癥。LID的發(fā)病機制復雜，不同的神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、谷氨酰胺、腺苷、γ-氨基丁酸等在改變皮質(zhì)-基底節(jié)丘腦直接和間接通路的正常生理過程中起著重要作用。LID的治療需要仔細的病史記錄和臨床檢查，以發(fā)現(xiàn)不同類型的異動癥的類型，因為不同的類型需要不同的方法。多巴胺能藥物的變化，包括持續(xù)的多巴胺能刺激，對于峰峰異動的治療是非常有幫助的。不同的手術(shù)方法，包括單側(cè)蒼白球毀損術(shù)和腦深部電刺激，對那些不能單靠藥物治療的患者取得了很好的效果。在本系列的另一篇綜述中詳細討論了LID的外科治療。

引言

左旋多巴(Levodopa)是治療帕金森病(PD)最有效的藥物，但它的長期應用因運動波動和異動癥而變得復雜[1]。異動癥開始時可能比較輕微，但有可能發(fā)展成為一種致殘癥狀，并可能影響生活質(zhì)量。在左旋多巴誘發(fā)的異動癥(LID)中可以看到不同類型的運動障礙，包括舞蹈、投擲癥、肌張力障礙、肌陣攣或這些運動的組合。這些異動癥可見于頸部、面部肌肉、頜骨、舌、髖、肩、軀干和四肢，也可表現(xiàn)為腳趾的不自主屈曲[2]。

臨床表現(xiàn)

LID可能有不同的臨床現(xiàn)象學，但概括地說，它們有三種類型：劑峰異動癥，劑末或關(guān)期肌張力障礙，和雙相異動癥，其中劑峰異動癥是最常見的，雙向異動癥是最不常見的[表1][3]。患者可能有一種類型的異動癥，或兩種或三種類型的組合。Luquin等人在220例接受左旋多巴治療的PD患者中，168例報告有異動癥。152例異動癥當中，雙相異動癥31例，關(guān)期肌張力障礙60例。84例有1型，68例有2型，16例有3型。最常見的異動癥類型有舞蹈癥(n=113)、肢體強直姿勢障礙(n=63)、肢體重復運動(n=24)、顱頸肌張力障礙(n=15)、眼瞼痙攣(n=6)、混合性運動障礙(n=9)、肌陣攣(n=6)和抽動癥(n=1)「4」。

表1 不同類型左旋多巴誘發(fā)的異動癥及藥物治療

劑峰異動癥是在血漿藥物水平較高的情況下出現(xiàn)的，最早由Cotzias等人描述[1]。這種現(xiàn)象的特點是舞蹈樣運動，但患者可能有任何其他運動障礙，如肌張力障礙、肌陣攣和投擲運動，這些異動癥通常涉及上肢、軀干和口面部肌肉[3，4]。在一些患者中，異動癥可能有“方波反應”，“其特征是癥狀開始于開期，并持續(xù)到藥物逐漸消失。孤立的投擲運動很少發(fā)生，大多數(shù)患者表現(xiàn)為嚴重舞蹈癥[5]。劑峰異動癥可能會因焦慮和情緒緊張而加劇。靜止性震顫和劑峰異動癥被認為是PD的特異性表現(xiàn)，而在其他運動障礙中則不存在。其他形式的劑峰異動癥已被描述，如眼球、肚皮舞和呼吸異動[6，7]。在眼球異動中，有不自主和向上的眼球運動，這些運動通常發(fā)生在劑峰的肢體運動障礙中。在一項研究中，16%(5/32)的晚期PD患者在開期時有異常的不自主眼動，而在關(guān)期狀態(tài)下眼球運動消失[8]。Carecchio等人用左旋多巴治療1例患有PD的72歲女性的腹部異動癥(肚皮舞者的異動癥)，左旋多巴每次給藥后30min左右開始出現(xiàn)異動癥，持續(xù)3h左右[7]。Rice等人報告的呼吸異動癥與左旋多巴效應劑峰相吻合的2例患者?；颊咴谧笮喟椭委熀?0~90min開始出現(xiàn)呼吸頻率和呼吸深度不規(guī)則的癥狀[9]。這種異動癥是由于呼吸肌的舞蹈和呼吸節(jié)律的中樞控制異常所致。肌陣攣在劑峰異動中很少出現(xiàn)，應該引起對其他運動障礙疾病的懷疑如皮質(zhì)-基底節(jié)變性[10]?；加邪V呆癥的PD患者更有可能有肌陣攣，這可能是自發(fā)的，也可能是由動作引起的，通常是多灶的[10]。

帕金森病的其他類型的異動癥

接受左旋多巴治療的PD患者也可能有其他類型的異動癥，包括刺激性異動癥(SID)移植物引起的異動癥(GID)。SID在接受丘腦底核(STN)-深部腦刺激(STN-DBS)手術(shù)的患者中已有報道。SID被認為是最佳導聯(lián)放置的良好預后指標[14]。SID通常發(fā)生在術(shù)后1個月內(nèi)。在一項研究中，對引起SID的16個電極(15例)的40個接觸點進行了分析[15]。異動癥最常見的部位是對側(cè)下肢和肌張力障礙。在另一項研究中，179名STN-DBS患者中有4名患有SID[16]。這種類型的異動癥也被標記為“脆性”的STN相關(guān)異動癥。有趣的是，75例接受蒼白球內(nèi)側(cè)(GPI)-DBS(GPI-DBS)治療的患者中沒有一例發(fā)生SID。1例發(fā)生SID的STN-DBS患者接受GPI-DBS治療，成功地逆轉(zhuǎn)了SID。GID是接受胎兒組織移植的PD患者在關(guān)期狀態(tài)下出現(xiàn)的一種異常的異動癥[17]。血清素能神經(jīng)元被認為是介導了GID。在一項研究中，使用5-HT1A激動劑丁螺環(huán)酮，完全抑制了GID。

流行病學與危險因素

異動癥發(fā)作時的癥狀更有可能從身體一側(cè)開始，這首先是由運動癥狀引起的，但也可以從身體的其他部位開始，如顱頸區(qū)[19]。LID的患病率隨著疾病和治療時間的延長而增加，通常在服用左旋多巴后大約需要3-5年時間才能發(fā)展成異動癥[圖1]。在對100例左旋多巴治療的PD患者進行的一項為期5年的研究中，49%的患者有異動癥[20]。在另一項研究中，55%的PD患者在使用左旋多巴治療6年后出現(xiàn)異動癥[21]。有晚期PD癥狀的患者傾向于有更多的異動癥。在一項研究中，Hoehn和Yahr(H和Y)分期為1或1.5的PD患者即使在10年后也沒有出現(xiàn)運動并發(fā)癥，而H和Y分期為4或5的PD患者中有60%有異動癥「22」。

帕金森病患者左旋多巴誘發(fā)異動癥的發(fā)生時間序列

有許多因素與PD患者的異動癥有關(guān)。PD發(fā)病年齡、病程是最重要的影響因素。因此，在較小的年齡出現(xiàn)PD癥狀的患者發(fā)展為LID的風險最大。在一項研究中，70%在40~49歲之間出現(xiàn)PD癥狀的PD患者在治療5年后出現(xiàn)異動癥，而42%的PD患者在50~59歲之間出現(xiàn)PD癥狀[23]。左旋多巴累積劑量較高是發(fā)生LID的另一個危險因素。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，接受左旋多巴600 mg/d治療40周的PD患者中，16.5%的患者出現(xiàn)異動癥，而分別只有3.3%和2.3%的PD患者分別接受300 mg/d和150 mg/d的左旋多巴治療[24]，據(jù)報道，避免脈沖刺激多巴胺受體的治療方案可降低異動癥的風險[24]。已有報道稱，避免脈沖刺激多巴胺受體的治療方案可降低異動癥的風險[25]。預測因素由大到小依次為PD癥狀出現(xiàn)時年齡較小、左旋多巴使用率較高、體重較低、北美地區(qū)原住民、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治療、女性、更嚴重的統(tǒng)一PD評定量表(UPDRS)第II部分評分[25]。預測因素還包括更嚴重的UPDRS第III部分評分。發(fā)生異動癥或劑末的風險與左旋多巴劑量密切相關(guān)。重要的遺傳關(guān)聯(lián)也被確定為一個危險因素，如DRD2和DRD2Taq1A多態(tài)性[26，27]。在一項研究中，DRD3p.S9G多態(tài)性與雙相異動有關(guān)，而與劑峰異動無關(guān)[28]。研究表明，每日高劑量左旋多巴和較長的治療時間與發(fā)生異動癥的風險有關(guān)。然而，最近的一項研究提供了運動波動和異動癥與疾病進展有關(guān)的證據(jù)。

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