帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，左旋多巴治療可改善PD患者的癥狀。PD患者接受5年及以上左旋多巴治療后有40%～50%的患者可出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)異動(dòng)癥（LID）。LID臨床表現(xiàn)為頭、手、足、肢體、軀干非自主性晃動(dòng)，眼球運(yùn)動(dòng)障礙，偶有伴隨呼吸急促或呼吸節(jié)律不規(guī)整。腿、前臂的受累與背外側(cè)紋狀體損傷早期有關(guān)。

LID的分類(lèi)及表現(xiàn)

根據(jù)病程、臨床表現(xiàn)與服藥的關(guān)系，一般將LID發(fā)作類(lèi)型分為劑峰異動(dòng)癥（PDSK）；雙相異動(dòng)癥（DDSK）；關(guān)期肌張力障礙（off-period dystonia）。PDSK多在用藥后1h和血清左旋多巴濃度達(dá)高峰時(shí)出現(xiàn)，隨著藥物劑量的減少，癥狀可以改善；DDSK則多在劑量的開(kāi)始和劑末出現(xiàn)，即在服藥間歇的起始及終止時(shí)出現(xiàn)，在最大藥效時(shí)并無(wú)異動(dòng)癥發(fā)作，通常影響下肢。關(guān)期肌張力障礙多在清晨或夜間發(fā)作，服藥后隨著療效逐漸減退，伴發(fā)腿、足部位的痛性痙攣。

表1　LID 的類(lèi)型

LID患者的異動(dòng)癥狀可由不同類(lèi)型的LID發(fā)作類(lèi)型組合，PDSK約占80%以上，關(guān)期肌張力障礙約占30%，DDSK占20%，不同發(fā)作類(lèi)型的LID可同時(shí)出現(xiàn)或交替出現(xiàn)在同一例患者身上。PD患者因?yàn)榘l(fā)生LID而導(dǎo)致PD藥物治療的劑量受到嚴(yán)重制約，使患者的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀變得更為復(fù)雜。對(duì)于PD患者的生活質(zhì)量研究，大多數(shù)PD患者覺(jué)得PDSK狀態(tài)比在關(guān)期肌張力障礙更加靈活，因而患者往往不能意識(shí)到出現(xiàn)LID，LID和PD震顫易混淆。

有研究表明，PD患者的性別、發(fā)病年齡、病程、左旋多巴治療時(shí)間和劑量大小、遺傳因素等導(dǎo)致的LID發(fā)生情況不同。青年、女性、長(zhǎng)療程左旋多巴治療、高劑量左旋多巴治療、低體重多項(xiàng)因素與LID發(fā)生率呈正相關(guān)，且以強(qiáng)直為主的PD患者較以震顫為主的PD患者有較高的LID發(fā)生率。DATAT0P試驗(yàn)中對(duì)800例PD患者進(jìn)行前瞻性隨訪，29%的患者接受左旋多巴治療平均12個(gè)月出現(xiàn)LID。ELLD0PA研究表明有16.5%的PD患者經(jīng)左旋多巴600mg/d治療40周后出現(xiàn)LID。CALM-PD研究表明31%的PD患者經(jīng)左旋多巴治療不到2年出現(xiàn)LID。在悉尼多中心前瞻性研究表明，15年中大約有94%的PD患者出現(xiàn)LID。VanGerpen等研究中，126例PD患者經(jīng)左旋多巴治療后60%的患者出現(xiàn)LID。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PD患者異動(dòng)癥發(fā)生率的個(gè)體差異與基因多態(tài)性有關(guān)。

表2　LID 的臨床表現(xiàn)

LID的發(fā)病機(jī)制

關(guān)于LID的發(fā)病機(jī)制研究有較多學(xué)說(shuō)，由于紋狀體多巴胺能神經(jīng)元喪失，多巴胺能神經(jīng)元對(duì)左旋多巴的攝入大量減少，使得紋狀體突觸間隙的多巴胺大量堆積，導(dǎo)致紋狀體突觸前膜對(duì)多巴胺的緩沖能力減弱，服用左旋多巴后，紋狀體內(nèi)多巴胺遞質(zhì)水平波動(dòng)較大，突觸后多巴胺受體也處于超敏狀態(tài)，從而導(dǎo)致紋狀體可塑性及下游基因、蛋白質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生變化，使紋狀體信號(hào)輸出通路改變，導(dǎo)致發(fā)生異動(dòng)癥。其他非多巴胺能系統(tǒng)遞質(zhì)如：5-羥色胺，谷氨酸，腺苷，Y-氨基丁酸（GABA），組胺，腎上腺素受體和大麻素受體也被認(rèn)為在LID的發(fā)展中起作用。

LID的防治

在過(guò)去的幾十年里，雖然預(yù)防和治療LID有很多研究進(jìn)展，但仍面臨巨大挑戰(zhàn)。多巴胺受體激動(dòng)劑的應(yīng)用對(duì)減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生被證明僅是部分有效的。

甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑金剛烷胺，盡管遠(yuǎn)非完美的藥物，卻是日常臨床實(shí)踐中唯一被廣泛應(yīng)用的運(yùn)動(dòng)障礙治療藥物。另外，腦深部高頻電刺激（DBS）的引入使每天的左旋多巴劑量減少被證明是有益的。然而，DBS為侵入性治療、價(jià)格昂貴，僅限于特定的PD患者選擇。

近年研究表明，非多巴胺能機(jī)制有助于LID的治療。包括谷氨酸、血清素、腺苷、腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的變化。與這些系統(tǒng)有關(guān)化合物的藥理靶向治療，可以通過(guò)影響多巴胺能和非多巴胺能遞質(zhì)傳輸預(yù)防或延緩發(fā)生LID。臨床試驗(yàn)見(jiàn)表3。

 表3　LID 治療相關(guān)臨床藥物

在PD治療過(guò)程中，患者出現(xiàn)LID對(duì)生活質(zhì)量有著嚴(yán)重的負(fù)面影響，而且也限制了左旋多巴的使用。目前對(duì)LID的治療選擇仍然有限?？偨Y(jié)近年治療LID藥物：

①小劑量氯氮平可改善LID約50%的癥狀，其具有抗多巴胺D1、D2受體的作用，還有很強(qiáng)的抗多巴胺D4活性作用，是一種經(jīng)典的抗精神病藥。不良反應(yīng)：可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥。需要更多的多中心隨機(jī)對(duì)照研究支持。

②NMDA拮抗劑：在LID病情發(fā)展中，異常磷酸化和多突觸NMDA受體表達(dá)在運(yùn)動(dòng)障礙中起著重要作用。然而，非特異性阻斷NMDA受體的經(jīng)典藥物（瑞馬西胺和右美沙芬）被證明是無(wú)效的，由于其非選擇性的阻斷作用導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用。

關(guān)于金剛烷胺抗運(yùn)動(dòng)障礙的效果持續(xù)時(shí)間問(wèn)題研究結(jié)果是有爭(zhēng)議的。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究評(píng)估金剛烷胺緩釋制劑對(duì)LIDS的治療效果，表明美金剛是一個(gè)強(qiáng)有力的非選擇性NMDA抑制劑。但在早期研究中LIDS未見(jiàn)明顯改善。一項(xiàng)小型的雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明，美金剛可以略微減少LID的發(fā)生。由于美金剛具有良好的耐受性和安全性，更多的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

越來(lái)越多對(duì)LID的病理生理學(xué)研究和非多巴胺能通路的探索，以及對(duì)PD患者的遺傳藥理學(xué)研究證據(jù)提示了今后可能有更多對(duì)LID的治療途徑被發(fā)現(xiàn)，期待未來(lái)的靶向藥物治療能為PD患者提供個(gè)體化的治療方案，改善左旋多巴治療狀況，預(yù)防和延緩LID發(fā)生，最大限度改善患者生存質(zhì)量，減輕患者痛苦。