發(fā)病機(jī)理

黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的缺失導(dǎo)致運(yùn)動皮質(zhì)和紋狀體之間的連接異常，并在基底節(jié)建立功能障礙，導(dǎo)致不自主運(yùn)動的產(chǎn)生[圖2]。誘發(fā)異動癥所需的藥物暴露的水平和持續(xù)時間由退化的程度來調(diào)節(jié)[31，32]。正常人或猴子長期服用藥理劑量的左旋多巴不會產(chǎn)生異動癥，相比之下，PD患者和暴露于MPTP高度黑質(zhì)變性的猴子在左旋多巴治療后迅速發(fā)展為異動癥[33]。通常，異動癥和運(yùn)動波動與血漿左旋多巴水平的升高和下降有關(guān)。隨著病情的進(jìn)展，同樣劑量的左旋多巴也可能引起異動。目前尚不清楚是什么原因?qū)е铝诉@種變化的反應(yīng)模式；然而，人們普遍認(rèn)為，突觸前和突觸后黑質(zhì)紋狀體多巴胺傳遞的紊亂都會導(dǎo)致這些運(yùn)動并發(fā)癥[34]。突觸前障礙會在大腦中產(chǎn)生很大的多巴胺波動，突觸后變化會導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的異常反應(yīng)[35]。突觸前黑質(zhì)神經(jīng)元的漸進(jìn)性退化導(dǎo)致多巴胺儲存能力的喪失，引起多巴胺水平的突然上升導(dǎo)致劑峰異動和多巴胺水平的突然下降導(dǎo)致關(guān)期肌張力障礙。這一突觸前假說得到了正電子發(fā)射斷層掃描研究的進(jìn)一步支持，該研究使用可逆的D2配體(11C)racloprie來評估多巴胺的釋放。de la Fuente-Fernandez等人使用這種技術(shù)，在PD患者出現(xiàn)運(yùn)動波動時，標(biāo)準(zhǔn)口服左旋多巴劑量后，紋狀體多巴胺水平出現(xiàn)較大波動[36]。黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的丟失引起突觸后的可塑性變化和突觸后多巴胺能神經(jīng)元的超敏反應(yīng)[圖3][37]。其他幾個非多巴胺能系統(tǒng)包括谷氨酸能、γ-氨基丁酸能、5-羥色胺能、組胺能、腺苷、大麻素受體在LID的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[38]。谷氨酸能通路通過NMDA受體發(fā)揮作用，金剛烷胺作為抗異動癥藥物通過阻斷這些受體發(fā)揮作用。

正常狀態(tài)下基底節(jié)、帕金森病和帕金森病伴左旋多巴誘發(fā)異動癥模型的建立。(A)正常狀態(tài)下基底節(jié)模型。黑質(zhì)致密部正常的多巴胺能輸入通過多巴胺能受體D1(直接通路)和D2(間接通路)影響運(yùn)動?；旧?，多巴胺能刺激D1受體促進(jìn)運(yùn)動，而刺激D2受體抑制運(yùn)動。此外，超直接途徑也可能抑制運(yùn)動。(B)在帕金森病(PD)中，SNC多巴胺能輸入的喪失導(dǎo)致直接通路的活動不足和間接通路的過度活動。最后，丘腦的谷氨酸能輸出減少，運(yùn)動減少。此外，超直接通路在PD中的作用尚不清楚，但超直接通路可能增加其在PD中的活性。(C)長期服用左旋多巴后，紋狀體多巴胺的丟失程度增加，黑質(zhì)紋狀體回路內(nèi)的相互聯(lián)系向相反方向改變，直接通路過度活動，間接通路活動不足，產(chǎn)生一種過度的運(yùn)動，稱為“左旋多巴誘發(fā)的異動癥”。此外，超直接通路在伴有LID的PD中的作用尚不清楚，但超直接通路可能會降低LID期PD的活性。PD=帕金森?。籐ID=左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動障礙；GPE=蒼白球外側(cè)球；GPI=蒼白球內(nèi)側(cè)部；snc=黑質(zhì)致密部；snr=黑質(zhì)網(wǎng)狀部；STN=丘腦底核；綠箭=興奮性輸出；帶虛線的紅色箭頭=抑制性輸出

左旋多巴誘發(fā)的異動癥可能病理生理學(xué)。左旋多巴誘發(fā)異動癥的病理生理可分為三個層次。第一個是皮層水平，第二個是紋狀體突觸前，第三個是紋狀體突觸后。在皮層水平，它具有異常的皮層可塑性，導(dǎo)致谷氨酸能輸出到紋狀體的異常。隨后，在突觸前水平，出現(xiàn)了許多改變，如紋狀體突觸前多巴胺能末端丟失、突觸前5-羥色胺能末端作用增強(qiáng)等。當(dāng)這些改變與左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用時，可能會出現(xiàn)多巴胺的脈沖式釋放。突觸前的另一種改變是內(nèi)源性大麻素受體活性的改變，這種變化可能會增加谷氨酸能的活性。根據(jù)突觸后改變，多巴胺能受體，尤其是D1受體的活性增加，代謝型和離子型谷氨酸受體的活性均增加。所有水平的改變的結(jié)果是改變細(xì)胞內(nèi)的信號通路，導(dǎo)致磷酸化增加，從而導(dǎo)致突觸可塑性異常，失去產(chǎn)生去增強(qiáng)的能力。最后，運(yùn)動功能的不當(dāng)控制和異動癥的發(fā)生。

 異動癥的評定量表

不同的量表和工具被用來客觀地評估LID及其對整體生活質(zhì)量的影響。UPDRS(第IV部分)有助于評估異動癥的不同方面，但它不包括異動癥在不同身體部位的解剖分布[39]。還有其他用于評估LID的量表，包括“Rush異動癥評定量表”(RDRS)、“統(tǒng)一的異動癥評定量表”和“臨床異動癥評定量表”[40]。有不同的衡量生活質(zhì)量的工具，包括39項(xiàng)“帕金森病問卷”(PDQ-39)和“帕金森病生活質(zhì)量量表“[41]?；颊叩淖晕以u價日記，如“豪澤日記”，被用來了解治療LID的藥物的效果。但是遵守日記的完備性和準(zhǔn)確性是極具挑戰(zhàn)性的[42]。一些定量的儀器技術(shù)已經(jīng)被開發(fā)出來，量化異動癥，包括配戴裝置、加速計(jì)和位置傳感器。

左旋多巴誘發(fā)異動癥的防治問題

理論上認(rèn)為左旋多巴可能加速氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)元退化，這導(dǎo)致了左旋多巴的保留治療[44]。在一項(xiàng)為期5年的研究中，羅匹尼羅組的異動癥累積發(fā)生率為20%，左旋多巴組為45%[45]。在另一項(xiàng)研究中，左旋多巴組54%的患者和普拉克索組25%的患者有異動癥[46]，但早期應(yīng)用左旋多巴的患者凍結(jié)、嗜睡和水腫的發(fā)生率較低。CALM-PD試驗(yàn)顯示服用普拉克索的PD異動癥患者顯著少于左旋多巴(9.9%vs.30.7%)[47]。然而，與左旋多巴相比，服用普拉克索的PD患者數(shù)量明顯減少(9.9%vs.30.7%)。MDS循證推薦沒有足夠的證據(jù)支持使用普拉克索緩釋劑來延緩或治療LID[48]。他們還得出結(jié)論，羅匹尼羅和羅匹尼羅緩釋劑在預(yù)防異動癥方面是有效的，但沒有足夠的證據(jù)證明這兩種制劑用于治療異動癥。羅替戈汀透皮貼劑已用于治療PD患者的異動癥，但用于預(yù)防異動癥的數(shù)據(jù)不足[3，48]。此外，循證還得出結(jié)論，長效單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑雷沙吉蘭不足以預(yù)防和治療LID「48」。