隨著人口老齡化的發(fā)展，癌癥發(fā)病率逐年遞增，雖然近年來抗癌新藥不斷涌現(xiàn)，但是鑒于開發(fā)新藥的高成本、高失敗率和從研發(fā)到投入臨床的漫長進程和昂貴價格，很多患者望而卻步。那么，能否從已獲批準藥物中尋找抗癌候選藥物呢？
這種“老藥新用”可能更便宜、更安全，有望成為滿足癌癥治療需求的一種極有前途的方法。
熟悉癌癥的人應該都聽說過p53基因（不了解的覓友可以先看看：超一半癌癥患者的治療新突破，距離治愈癌癥又近了一步！），p53基因是人體的守護神，它具有引發(fā)細胞周期阻滯、DNA修復、細胞凋亡等過程的功能，這些過程是防止癌癥發(fā)生的重要手段[1]。它是與癌癥聯(lián)系最緊密的基因，在所有人類腫瘤中，超過50%都發(fā)生了p53突變[2]。
近幾年，哥倫比亞大學的Carol Prives教授領導的研究團隊，找到了一條由p53基因控制的信號通路甲羥戊酸途徑。當p53基因發(fā)生突變而功能缺失時，會增加肝癌的發(fā)病風險[3]。
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而科學家還驚喜的發(fā)現(xiàn)，目前一款被廣泛使用的降脂明星藥物——他汀類藥物，正是針對性地作用于這條被p53基因控制的甲羥戊酸途徑，并且證實阿伐他汀治療癌癥確實有效。這項研究成果發(fā)表在國際頂級期刊《細胞》上。
他汀究竟是何種“明星藥物”？
隨著生活水平的提高，美味可口的食物已經(jīng)不是奢求，在這個吃貨橫行的年代，各種各樣的美食挑動著我們的味蕾。炸雞、奶茶讓人欲罷不能，火鍋讓人“起死回生”，痛快的嘴癮過后，肥胖、脂肪肝、三高就會和我們不期而遇，高脂血癥患者數(shù)量也呈逐年上升的趨勢。
由高脂血癥引發(fā)的疾病，比如冠心病，嚴重威脅著人們的生命安全。因此，怎樣降低血脂、降低心腦血管不良事件發(fā)生率就是一個面臨的重要問題。而他汀類藥物是一種非常有效的降脂藥物，他汀類藥物作為降膽固醇藥物已經(jīng)在心血管及代謝性疾病中得到廣泛的運用。
他汀類抗癌是怎樣實現(xiàn)的呢？
早在2015年，科學家就發(fā)現(xiàn)，在病毒性肝炎所致的肝癌中，他汀類藥物治療能增加HBV及HCV患者對抗病毒治療的應答率，降低肝纖維化發(fā)生率并預防肝癌的發(fā)生[4-5]。為了能弄清楚他汀抗癌的來龍去脈，研究人員進行了更加深入的研究，把他汀類藥物抗癌的機制劃分為以下三類。
膽固醇是細胞膜性結構的重要組成成分，而細胞膜就像水果最外面的果皮一樣，用以保護腫瘤細胞免受破壞并維持腫瘤細胞的正常形態(tài)及功能，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。有研究[6]表明，他汀類藥物可通過減少細胞膜上膽固醇含量而對細胞骨架及脂筏進行重塑，進而抑制腫瘤的增殖和轉移。
另外，他汀類藥物也可通過抑制合成膽固醇的底物而促進腫瘤細胞自噬，從而導致細胞凋亡。
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在腫瘤細胞中，氧化應激會導致腫瘤細胞基因組不穩(wěn)定，增強腫瘤細胞的增殖和侵襲遷移能力[7]。既往研究已證實，他汀類藥物除了降低膽固醇作用外，還有明顯的抗氧化作用。
既往研究證實轉錄因子是腫瘤細胞中發(fā)揮抗氧化作用的關鍵分子。轉錄因子的激活能夠在肝臟中減弱正常細胞的損傷， 減少正常細胞的凋亡， 降低肝癌的發(fā)生風險。而 Jang 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能促進這種降低肝癌發(fā)生風險的轉錄因子作用，進而抑制腫瘤細胞的增殖能力。
除可以促進轉錄因子之外，他汀類藥物還可以提高一氧化氮( NO)的水平，增加NO利用率，而NO具有削弱氧化應激的作用，因此他汀類藥物通過提高NO水平的提高可以間接抑制腫瘤細胞生長。
炎癥反應已經(jīng)被認為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的七大標志性事件[9]。而非甾體抗炎藥已經(jīng)在體內(nèi)及體外實驗中被證實具有抗腫瘤作用。
在心血管疾病中研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以減弱在炎癥反應發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用的蛋白。在腫瘤中，他汀類藥物通過同樣的方式抑制該蛋白從而削弱炎癥反應，而促進腫瘤細胞的凋亡[10]。
總而言之，經(jīng)過大量研究均證實，他汀類藥物對于腫瘤的治療起著積極作用。那么除了他汀類藥物，還有哪些“老藥“可以發(fā)揮出新的光芒呢？
除了頗有希望的他汀類藥物，近年來許多傳統(tǒng)藥物通過“老藥新用”在抗癌領域取得了令人驚異的戰(zhàn)績，阿司匹林、二甲雙胍、雙硫侖就是其中的翹楚。
阿司匹林——解熱鎮(zhèn)痛藥抗癌大顯身手
阿司匹林在臨床上廣泛用于抑制血小板聚集和解熱鎮(zhèn)痛，早在上世紀八十年代末，科學界就發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以有效預防癌癥。
一項迄今為止113項觀察研究中最大的薈萃（Meta）分析，在線發(fā)表于2020年4月16日《腫瘤學年鑒》（Ann Oncol）上。結果顯示，與不使用阿司匹林相比，經(jīng)常使用阿司匹林可降低22%~38%的消化道腫瘤風險，戰(zhàn)績令人嘆為觀止。
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二甲雙胍——降糖藥闖入“抗癌”領域
作為降糖藥的二甲雙胍，憑借著卓越的控糖療效和良好的藥物安全性，一直是全球控制糖尿病的核心藥物。近年來，二甲雙胍也被發(fā)現(xiàn)對癌癥有很好的防治作用，并且證據(jù)滿滿。
頂尖學術期刊 Nature上的一項關于乳腺癌的研究提示，用二甲雙胍和血紅素聯(lián)合治療可以抑制腫瘤生長，同時還有證據(jù)表明，這種治療方法可能對肝癌、肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和白血病等多種癌癥有相同作用。?
雙硫侖——“戒酒硫”打出“抗癌”拳
雙硫侖也稱做“戒酒硫”，臨床已經(jīng)有了60多年應用歷史。雙硫侖能夠讓酗酒者服用該藥后，再次喝酒產(chǎn)生頭疼、惡心甚至呼吸困難等不適感，讓酗酒者對酒精產(chǎn)生厭惡和恐懼心理，從而達到戒酒的目的。
有研究證實[11]，雙硫侖在機體內(nèi)的代謝產(chǎn)物會與銅離子結合形成有活性的抗癌復合物，進而起到抑制腫瘤的作用。并且，雙硫侖還會抑制細胞內(nèi)的某種蛋白酶系統(tǒng)，該系統(tǒng)一旦被抑制，就會導致癌細胞內(nèi)積累大量殘次蛋白，從而誘導其凋亡。
與高血壓、高血脂、糖尿病等疾病一樣，癌癥在本質上也是一種慢性病。正如何裕民教授的《癌癥只是慢性病》中指出，伴隨著衰老，體內(nèi)部分細胞發(fā)生癌變是一種難以避免的生理過程。老年人是癌癥高發(fā)群體，同時也是糖尿病、心血管疾病等基礎性疾病的高危人群。
因此，在醫(yī)生的指導下，合理的使用此類“老藥”，不僅具有抗癌的效果，而且還能起到減少此類基礎性疾病的不良事件發(fā)生率，一舉兩得！
目前，此類“老藥”抗腫瘤的機制已經(jīng)得到科研人員的廣泛關注，科普君相信，近幾年，隨著研究的逐步深入，抗癌藥物的成本會逐漸降低，抗癌藥物的效果會更加顯著，抗癌藥物的使用會更加規(guī)范！
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封面圖片來源：攝圖網(wǎng)
責任編輯：覓健科普君
參考文獻：
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