p53基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因。p53基因所編碼的蛋白主要參與細(xì)胞生長周期的調(diào)節(jié)，對受損的細(xì)胞或者過度繁殖的細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，從而啟動人體的修復(fù)機制，如果生長無法抑制，或者修復(fù)無法達(dá)到，則誘導(dǎo)它死亡。

p53基因突變后,不但不能抑制細(xì)胞的非正常繁殖,還會進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和生長，從而顯著增加了癌癥的易感性。也就是說，野生型的p53基因是抑癌大功臣，而一旦其發(fā)生突變，就成了促癌禍?zhǔn)住６遥?strong>p53基因突變多為功能性突變，補其缺位難如登天，因此，我們只能寄希望于其下游通路有機可乘了。

甲羥戊酸途徑(MVP)是一個代謝途徑，與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝相關(guān)，合成了固醇類異戊二烯(如膽固醇)和非固醇類異戊二烯中間產(chǎn)物，在肝臟中，由甲羥戊酸途徑生產(chǎn)的膽固醇占到了人類全身膽固醇的80%。另一方面，研究人員發(fā)現(xiàn)，p53基因突變可上調(diào)MVP，這種現(xiàn)象會增加一些癌細(xì)胞的侵襲性。

在p53功能缺失突變的肝癌細(xì)胞中，MVP更加活躍，一旦p53基因突變解除，MVP活性明顯下降。他們通過小鼠實驗證實野生型p53能在早期抑制肝癌的發(fā)生，在這個抑癌程序啟動的過程中，MVP受到p53的嚴(yán)格控制。簡而言之，MVP既是p53基因的重要下游通路，也是體內(nèi)膽固醇的重主要合成源。那么，靶向MVP阻斷膽固醇來源，是否就是抑制p53基因突變影響、治療癌癥的可乘之機呢？

野生型p53基因可抑制MVP

p53突變的癌細(xì)胞中MVP全面激活

說到降脂，就必須提及目前為止最有效的一種降脂藥—他汀類藥物。該藥是降低血液中膽固醇水平的“神藥”，也是全世界最常被開出的處方藥之一。它可抑制HMG-CoA還原酶—此為MVP的一個關(guān)鍵酶，進(jìn)而抑制MVP，最終實現(xiàn)降低總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯，同時升高高密度脂蛋白。

研究人員發(fā)現(xiàn)，p53基因突變的肝癌小鼠用阿伐他汀治療后，腫瘤生長受到明顯抑制！也就是說，他汀類藥物可以通過靶向p53基因突變的下游通路MVP成功抑制腫瘤發(fā)生！進(jìn)一步的動物實驗顯示，只要抑制MVP，都能有效抵抗p53基因突變的癌癥，而他汀類藥物是目前最好的選擇！

這項研究不僅證實了常用降脂藥對p53突變癌癥的抑制作用，還指出了靶向治療該類癌癥的新思路—退而求其次，不執(zhí)著于修復(fù)p53突變，而是針對其下游通路，其中MVP就是一個極好的靶點，這對廣泛存在p53突變的諸多癌癥患者無疑是天籟之音！雖然目前只是動物實驗，但我們相信不久的將來，會有更多好消息降臨。

參考文獻(xiàn)：

1. Sung-Hwan Moon,et al.p53 Represses the Mevalonate Pathway to Mediate Tumor Suppression.Cell .

2. Hu S1, Zhao L, Yang J, et al. The association betweenpolymorphism of P53 Codon72 Arg/Pro and hepatocellular carcinomasusceptibility: evidence from a meta-analysis of 15 studies with 3,704 cases. TumourBiol. 2014 ;35(4):3647-3656.

3. Vinokur JM, Korman TP, Cao Z, Bowie JU (2014) .Evidence of a novel mevalonate pathway in archaea. Biochemistry 53:4161–4168.

4. Banerjee A, Sharkey TD. (2014) .Methylerythritol 4-phosphate (MEP) pathway metabolic regulation. Nat Prod Rep 31:10431055.

5. Dellas, N., Thomas, S. T., Manning, G., and Noel, J. P. (2013) .Discovery of a metabolic alternative to the classical mevalonate pathway. eLife 2, e00672.